甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的研究進(jìn)展

王欣　郭建鋒

【摘要】 甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，橋本氏甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，很多研究表明兩者間存在關(guān)聯(lián)，并且在分子水平探討了其機(jī)制，然而，兩者間的因果關(guān)系至今仍不明確。本文旨在探討兩者分子水平關(guān)系，以及對(duì)甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的臨床特征分析與超聲診斷。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺乳頭狀癌 橋本氏甲狀腺炎 分子 超聲檢查

Research Progress of Papillary Thyroid Carcinoma Complicated with Hashimoto’s Thyroiditis/WANG Xin， GUO Jianfeng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（23）： -188

[Abstract] Papillary thyroid carcinoma is the most common thyroid malignancy， and Hashimoto’s thyroiditis is the most common autoimmune thyroid disease. Many studies have shown an association between the two， and the mechanism has been explored at the molecular level. However， the causal relationship between the two remains unclear. The purpose of this study is to explore the relationship between the two molecular levels， and to analyze the clinical features and ultrasound diagnosis of thyroid papillary carcinoma complicated with Hashimoto’s thyroiditis.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma Hashimoto’s thyroiditis Molecule Ultrasonography

First-author’s address： Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University， Suzhou 215008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.23.045

甲狀腺癌作為最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤近幾十年來發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。濾泡上皮起源的惡性腫瘤是甲狀腺癌中最常見的類型，包括乳頭狀癌、濾泡癌、嗜酸細(xì)胞癌、低分化癌、未分化癌及鱗狀細(xì)胞癌[1]。其中以乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最常見，占甲狀腺癌的79%～94%[2]。橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一種以廣泛淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和實(shí)質(zhì)萎縮為特征的自身免疫性炎癥性疾病，近年來HT的年發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。PTC與HT的發(fā)病率均升高且HT患者中PTC的發(fā)生率常常高于無HT患者提示兩者間存在關(guān)聯(lián)，HT與PTC的關(guān)系首次于1995年由Dailey等[3]提出。此后，PTC與HT之間的關(guān)系一直被人們爭(zhēng)論，至今仍是研究和爭(zhēng)論的熱點(diǎn)之一。一項(xiàng)Meta分析顯示HT與PTC以外的甲狀腺癌沒有關(guān)聯(lián)而與PTC之間有關(guān)聯(lián)[4]。

1 PTC與HT之間分子水平相關(guān)性

研究表明，PTC與HT之間具有很多共同的免疫組化和分子特征，包括p63基因的表達(dá)、RET/PTC癌基因重排、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）表達(dá)、人8-羥基鳥嘌呤糖苷酶1（hOGG1）基因的突變等[5-7]。在長(zhǎng)期的HT中甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞積累的異?；蜃兓赡苁荘TC的前兆，這些基因改變的上皮細(xì)胞可能最終發(fā)展為PTC。例如RET/PTC癌基因是原癌基因RET的重排形式，為PTC的一個(gè)標(biāo)志物。Rhoden等[6]報(bào)道68%的HT中發(fā)現(xiàn)RET重排，還發(fā)現(xiàn)了RET/PTC在HT中的水平與在部分PTC中的水平類似，推測(cè)RET/PTC癌基因重排出現(xiàn)在HT中可能是腫瘤發(fā)生的早期階段。PI3K在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活與凋亡之間的平衡、通過激活趨化因子受體和促進(jìn)白細(xì)胞遷移的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，Larson等[8]發(fā)現(xiàn)PI3K通路在HT、分化型甲狀腺癌以及合并HT的分化型甲狀腺癌中高表達(dá)，而在正常濾泡細(xì)胞中無表達(dá)，推測(cè)PI3K的活化可能抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖并最終發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化。hOGG1是DNA活性氧損傷的關(guān)鍵修復(fù)酶，hOGG1的雜合性缺失與頭頸部腫瘤密切相關(guān)。Royer等[7]發(fā)現(xiàn)hOGG1突變發(fā)生在94%的PTC、73%的HT中，而在良性甲狀腺腫中僅占8%，其中56%的PTC合并HT存在hOGG1突變則進(jìn)一步支持這兩種疾病之間的相關(guān)性。

HT患者TSH水平的升高可能促進(jìn)PTC的發(fā)展[9-10]。一項(xiàng)包括40 929例受試者共計(jì)5 605個(gè)甲狀腺癌的Meta分析發(fā)現(xiàn)升高的TSH更有可能促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展[9]。Fiore等[11]發(fā)現(xiàn)TSH水平與合并HT的PTC強(qiáng)烈相關(guān)（比值比為1.11），并且使用I-T4治療降低TSH水平從而降低了PTC風(fēng)險(xiǎn)?？赡苁怯捎赥SH刺激甲狀腺細(xì)胞，使濾泡內(nèi)產(chǎn)生較高濃度的過氧化氫和自由基，對(duì)甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生DNA變性、致突變作用，促進(jìn)癌變;然而如果甲狀腺功能完全減退，完全被自身免疫破壞的情況下，被破壞的甲狀腺上皮細(xì)胞不能為TSH提供底物，則會(huì)降低PTC的風(fēng)險(xiǎn)。

2 合并HT的PTC的臨床特征

很多研究顯示合并HT的PTC患者較不合并HT的PTC患者更年輕，女性患者比重更高，腫瘤體積更小，腫瘤侵襲性更小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，預(yù)后更好[12-14]。Ahn等[15]發(fā)現(xiàn)合并HT的PTC患者臨床分期更低，且在62個(gè)月的平均隨訪期間復(fù)發(fā)率更低、生存率更高。Lee等[16]的Meta分析顯示HT的存在與PTC的無病生存率和總生存率之間存在正相關(guān)關(guān)系，且合并HT的PTC甲狀腺外侵犯率更低，提示PTC患者HT的存在阻礙癌癥的進(jìn)展。

合并HT的PTC患者有更好的預(yù)后，可能是由于多數(shù)HT患者接受更嚴(yán)格的隨訪，從而導(dǎo)致早期發(fā)現(xiàn)PTC。然而除了篩查偏倚之外，HT可能存在一些固有的機(jī)制參與誘導(dǎo)、抑制腫瘤，例如Kimura等[17]認(rèn)為合并HT的PTC患者中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其作為癌細(xì)胞殺手分泌白細(xì)胞介素-1以抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng);Giodarno等[18]研究表明，HT的甲狀腺細(xì)胞表達(dá)Fas，在HT中大量存在的白細(xì)胞介素-1誘導(dǎo)Fas表達(dá)導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡。近幾年的研究表明合并HT的PTC患者中BRAF V600E突變率更低（BRAF V600E與PTC更具侵襲性有關(guān)）[19-20]。

3 合并HT的PTC的超聲診斷

超聲是公認(rèn)的首要檢查甲狀腺的影像學(xué)手段。HT的超聲典型特征為甲狀腺?gòu)浡缘突芈暟閷?shí)質(zhì)回聲不均勻增粗、強(qiáng)回聲分隔、無數(shù)低回聲的微小結(jié)節(jié)形成（大小1.0～6.5 mm）。此外，有時(shí)可見孤立的結(jié)節(jié)伴或不伴甲狀腺背景的改變（稱結(jié)節(jié)性HT）[21]，低回聲及低回聲小結(jié)節(jié)是由于大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，甲狀腺濾泡退化、消失所致，強(qiáng)回聲分隔則代表纖維條索束。PTC的超聲特征主要包括微鈣化、垂直位生長(zhǎng)、顯著低回聲、局部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其次模糊不規(guī)則的邊緣、實(shí)性成分等[22]。多項(xiàng)研究表明，合并HT的PTC的超聲特征與不合并HT的PTC無顯著差異[23-24]。有研究認(rèn)為與不合并HT的PTC相比，合并HT的PTC患者中粗大致密鈣化的頻率升高而微鈣化的頻率降低，但差異并不顯著[25]。

彈性成像作為有前景的成像技術(shù)，是超聲檢查有效的補(bǔ)充手段。彈性成像的原理為惡性結(jié)節(jié)與周圍組織或良性結(jié)節(jié)相比更硬、形變更小。進(jìn)入臨床的彈性成像分為4種：應(yīng)變彈性成像（strain elastography，SE）、瞬態(tài)彈性成像（目前專門用于肝臟組織硬度的測(cè)量）、聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI imaging）、聲輻射力脈沖激勵(lì)下的剪切波速度測(cè)量及成像[26]。SE通過彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分及應(yīng)變率進(jìn)行評(píng)估，ARFI包括聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）和聲觸診組織量化（virtual touch tissue quantification，VTQ），可以定性、定量地評(píng)估組織硬度。一項(xiàng)包含3 531個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的Meta分析顯示彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分、應(yīng)變率診斷惡性結(jié)節(jié)的敏感性和特異性分別為82%和82%、89%和82%，高于灰階超聲的所有超聲特征[27]。而ARFI對(duì)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測(cè)較灰階超聲、SE具有更好的診斷效能[28]。HT由于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和實(shí)質(zhì)性萎縮引起甲狀腺實(shí)質(zhì)硬度的改變。合并HT的PTC彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分和應(yīng)變率的敏感性、特異性低于不合并HT的PTC，然而較高的彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分及較高的應(yīng)變率仍是HT中惡性結(jié)節(jié)的主要預(yù)測(cè)因子[29]。Liu等[30]研究ARFI對(duì)HT中惡性結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)VTI的受試者曲線下面積為0.9，顯著高于SE的0.68，說明在HT中ARFI診斷上仍然優(yōu)于SE。總之無論是合并HT還是不合并HT，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)都較周圍組織及良性結(jié)節(jié)顯著更硬[29，31-32]。在HT中彈性成像依然是鑒別惡性結(jié)節(jié)的有效工具。

超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸術(shù)（ultrasonography-guided fine needle aspiration，USFNA）已經(jīng)成為最準(zhǔn)確及經(jīng)濟(jì)的評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的方法，一項(xiàng)Meta分析顯示，F(xiàn)NA診斷PTC的準(zhǔn)確率并不弱于冰凍切片，具有幾乎相同的敏感性（67% vs 66%）、特異性（95% vs 98%）和陰性預(yù)測(cè)值（94% vs 96%）[33]。然而基于FNA的研究顯示，HT患者中PTC的發(fā)生率沒有顯著升高[34]。這就引申出FNA能否充分監(jiān)測(cè)HT的問題。除了FHA固有的局限性如取材不足導(dǎo)致假陰性的診斷，一方面，如前所述HT中PTC更小，而FNA用于≥1 cm高度可疑的結(jié)節(jié)[35]，因此對(duì)HT中可疑惡性結(jié)節(jié)的穿刺指征是否需要放寬;另一方面，PTC與HT有重疊的細(xì)胞學(xué)特征，HT中的結(jié)節(jié)不確定或可疑的細(xì)胞學(xué)診斷率較高，導(dǎo)致FNA診斷準(zhǔn)確率的下降。盡管FNA有缺陷，它仍是手術(shù)前篩選PTC的一個(gè)很好的診斷程序。

4 展望

重疊的分子機(jī)制可能控制PTC的發(fā)生和HT的早期階段。HT可能確實(shí)是PTC發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此對(duì)HT中出現(xiàn)的結(jié)節(jié)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，如果結(jié)節(jié)在超聲上具有鈣化、垂直位生長(zhǎng)、顯著低回聲、模糊不規(guī)則的邊緣等特征應(yīng)高度懷疑惡性?？梢傻某曁卣髋c彈性成像組合可進(jìn)一步減少不必要的FNA。彈性成像還可用于對(duì)FNA診斷不確定或可疑惡性的結(jié)節(jié)進(jìn)行術(shù)前惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及對(duì)FNA診斷為陰性的結(jié)節(jié)隨訪。合并HT的PTC具有較好的預(yù)后，更好地了解這種免疫反應(yīng)及兩種疾病的發(fā)病機(jī)制可能有助于未來制定合并HT的TC的預(yù)防措施以及發(fā)展新的治療方法。有必要進(jìn)行更多的大樣本及前瞻性研究以進(jìn)一步了解PTC合并HT。

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（收稿日期：2021-06-24） （本文編輯：張爽）