罕見酵母菌-膠紅酵母菌血流感染1例

馮曉凱，何懷武，張佳慧，程 衛(wèi)， 隆 云，郭伏平

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科；3.感染內(nèi)科，北京 100730; 2.鶴壁市人民醫(yī)院 急診科， 河南 鶴壁 458030)

膠紅酵母菌(Rhodotorulaglutinis,R.glutinis)是作為一種罕見酵母菌，為紅酵母屬，屬于隱球菌科, 孢子為球形、卵圓形或長(zhǎng)形, 有明顯的紅色或黃色色素, 主要存在于自然界中, 曾一度被認(rèn)為無致病性。近30年來, 由紅酵母引起的真菌血癥、腹膜炎、眼內(nèi)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不同部位感染相關(guān)病例報(bào)道逐漸增多, 主要出現(xiàn)在免疫受損人群中, 已成為免疫抑制人群的條件致病菌之一。本研究報(bào)道由膠紅酵母菌引起的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染一例，并復(fù)習(xí)總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，希望提高對(duì)該病的診治水平，減少誤診、漏診。

1 臨床資料

老年男性，因“重度二尖瓣關(guān)閉不全”于外院行二尖瓣生物瓣置換術(shù)，圍術(shù)期置入右側(cè)頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，術(shù)后第1天脫離呼吸機(jī)及拔除氣管插管，但患者逐漸出現(xiàn)咳痰無力，間斷發(fā)熱，體溫37.1 ℃～38.5 ℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療，病情無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸衰竭、休克(血壓下降至60/40 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，再次給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，去甲腎上腺素泵入維持血壓，痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯桿菌(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉敏感)， 查降鈣素原PCT 3.22 ng/mL、白細(xì)胞WBC 16.13×109/L，為進(jìn)一步轉(zhuǎn)入北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科治療。既往高血壓、心房顫動(dòng)、糖尿病、腦梗死、腎功能不全、痛風(fēng)等。

入院查體：體溫T:36.5 ℃，心率HR:78 beats/min， 呼吸RR(機(jī)械通氣)15 beats/min，無創(chuàng)血壓NBP:120/62 mmHg[去甲腎上腺素0.3 μg /(kg·min)]， 血氧飽和度SpO2: 96%(機(jī)械通氣，氧濃度FIO2：50%)。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)，經(jīng)口氣管插管，口唇紅潤(rùn)，頸軟無抵抗，右側(cè)頸內(nèi)中心靜脈導(dǎo)管1根，雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起及凹陷，心界不大，心率78 beats/min，律齊，二尖瓣區(qū)可聞及人工瓣膜開閉音，余瓣膜區(qū)未聞及明顯病理性雜音。入院后當(dāng)天給予更換頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，留取中心靜脈血及外周血培養(yǎng)，血常規(guī)提示：白細(xì)胞WBC 23.83×109/L,中性粒細(xì)胞百分比NEUT% 92.4%,紅細(xì)胞RBC 2.87×1012/L,血紅蛋白HGB 90 g/L,血小板PLT 243×109/L；降鈣素原PCT:2.2 ng/L，肝腎功能:尿素(urea)20.92 mmol/L,肌酐Cr 283 μmol/L,肌鈣蛋白cTnI 0.128 μg/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT 15 U/L，痰涂片示大量革蘭陽(yáng)性(G-)桿菌，給予哌拉西林-他唑巴坦4.5 g Q8h抗感染治療，體溫仍波動(dòng)在38.0 ℃左右；復(fù)查PCT 2.5 ng/L、血常規(guī)提示：WBC 19.9×109/L,NEUT% 91%,給予加強(qiáng)抗感染治療，抗生素調(diào)整為美羅培南，此外考慮患者大手術(shù)后，病程長(zhǎng)，存在真菌感染的高危因素，給予卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。此時(shí)，第3天外院帶入頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管血培養(yǎng)需氧瓶57 h、外周血需氧瓶73 h均培養(yǎng)出酵母樣孢子；第4天外周血真菌瓶81 h再次培養(yǎng)出酵母樣孢子，復(fù)查真菌檢測(cè)G(β-1,3-D-葡萄糖)實(shí)驗(yàn)：34.0 pg/mL。給予卡泊芬凈抗真菌治療3 d后，患者體溫仍可升高達(dá)38.2 ℃，考慮治療無效，同時(shí)血培養(yǎng)酵母樣孢子菌種鑒定均為膠紅酵母菌，藥敏結(jié)果回示：兩性霉素B MIC(minimum inhibitory concentration)≤0.5；5-氟胞嘧啶 MIC≤4；氟康唑 MIC=32；伊曲康唑 MIC=0.5；伏立康唑 MIC=0.5，G試驗(yàn)22.6 pg/mL，診斷為膠紅酵母菌所致的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染，抗真菌感染方案調(diào)整為靜脈兩性霉素B，此后患者體溫逐漸正常，查血常規(guī)提示：WBC 7.75×109/L,NEUT 74%,PCT 0.15 ng/L，肝腎功能:urea 16.87 mmol/L,Cr 176 μmol/L,cTnI<0.017 μg/L,ALT 14 U/L，抗真菌治療至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰2周后，兩性霉素B累計(jì)劑量達(dá) 445 mg，同時(shí)口服泊沙康唑序貫治療。第20天患者順利脫機(jī)、拔除氣管插管，拔除中心靜脈置管。第31天患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

罕見酵母菌主要包括 膠紅酵母菌、黏紅酵母菌等，其引起臨床感染越來越受到人們關(guān)注，特別是罕見酵母菌對(duì)棘白菌素或氟康唑的內(nèi)在耐藥性或敏感性降低已是早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一大挑戰(zhàn)[1]。在859例真菌病中，發(fā)現(xiàn)19例為罕見酵母菌感染(新生隱球菌、頭孢菌素、黏液紅酵母、黏液毛孢子菌等)，其中罕見酵母菌感染主要發(fā)生在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早期診治容易出現(xiàn)誤診和漏診，未能選用敏感抗真菌藥物，早期識(shí)別罕見酵母菌并明確其藥敏在初始經(jīng)驗(yàn)治療至關(guān)重要的[1]。

膠紅酵母菌作為罕見酵母菌之一，廣泛存在于自然界，也為條件致病菌，膠紅酵母所致真菌血癥相關(guān)報(bào)道更為罕見。膠紅酵母菌有多種名稱如深紅酵母菌(R.rubra)、紅酵母菌(Saccharomycesrubra)、勝馬紅酵母菌(R.senmaria)等，其中紅酵母菌感染中最為常見的紅酵母菌[2]，在真菌血癥中約有0.5%～2.3%由紅酵母所致[3-5]。膠紅酵母菌感染部位廣泛，可累及中心靜脈導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血流、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及軟組織等多部位導(dǎo)致感染。

1960年，研究者在心內(nèi)膜炎患者中報(bào)告了首例膠紅酵母菌血流感染真菌血癥的病例[3]。隨后，公布了越來越多的案例，膠紅酵母菌的增加與更積極的治療方式的增加有關(guān)，包括重癥監(jiān)護(hù)病房、短期和長(zhǎng)期中央靜脈導(dǎo)管和父母營(yíng)養(yǎng)、廣譜抗生素、器官移植和化療[6]。免疫抑制[8]是非常常見的潛在因素，如惡性腫瘤、艾滋病等免疫抑制性疾病，在沒有免疫抑制的患者中，抗生素使用史也與膠紅酵母菌血流感染有關(guān)。這些因素在其他真菌血癥中都有描述，對(duì)于膠紅酵母菌的血流感染而言，盡管拔除中心靜脈置管(central venous catheter，CVC)在膠紅酵母菌感染管理中的作用是有爭(zhēng)議的，但普遍認(rèn)為CVC是其最主要的危險(xiǎn)因素，其次還包括預(yù)防性使用氟康唑、卡泊芬凈，全腸外營(yíng)養(yǎng)，3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史。

目前臨床上針對(duì)膠紅酵母菌的診斷也主要依賴于病原學(xué)培養(yǎng)，但膠紅酵母菌具有分離率低，難以識(shí)別的特點(diǎn)，這將會(huì)嚴(yán)重影響治療決策。ESCMID 2013年指南[7]強(qiáng)烈推薦多烯類抗真菌藥物(±氟胞嘧啶)用于膠紅酵母菌感染的治療，若患者有CVC應(yīng)盡可能拔出，部分患者可出現(xiàn)不經(jīng)抗真菌治療便可緩解癥狀的情況，同時(shí)膠紅酵母菌對(duì)氟康唑和棘白菌素類抗真菌藥物耐藥，但機(jī)制目前不清，臨床進(jìn)行抗真菌藥物治療時(shí)應(yīng)避免使用此兩類藥物，本次病例報(bào)告中氟康唑MIC=32,最終選擇兩性霉素B治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。

根據(jù)以前的病例報(bào)告，可以發(fā)現(xiàn)膠紅酵母菌血流感染在診治上存在以下隱匿性和難治性：1)隱匿性：多為真菌感染高危人群，但G試驗(yàn)檢查往往無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，不支持侵襲性念珠菌感染，提示G實(shí)驗(yàn)在膠紅酵母菌血流感染的診斷價(jià)值需要謹(jǐn)慎解讀。2)難治性：在獲得菌種鑒定和藥敏前，常用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)膠紅酵母菌血流感染患者往往無效，本例患者雖明確了血培養(yǎng)存在酵母樣孢子，但卡泊芬凈治療無效，給臨床帶來了治療困惑；值得提醒的是，膠紅酵母菌對(duì)于氟康唑、棘白菌素類藥物天然耐藥[9]，而氟康唑、棘白菌素類藥物往往是侵襲性念珠菌感染的早期一線經(jīng)驗(yàn)治療藥物。此外，卡泊芬凈也被推薦念珠菌血癥的一線治療藥物，而恰恰對(duì)膠紅酵母菌耐藥，文獻(xiàn)報(bào)道的患者早期均存在抗真菌藥物選擇不恰當(dāng)?shù)慕逃?xùn)；3)抗真菌藥物的選擇：膠紅酵母菌對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑敏感性依次降低，故首選兩性霉素B進(jìn)行治療，但考慮到重癥患者往往合并肝腎功能不全，對(duì)抗真菌藥物的耐受性差，有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用泊沙康唑治療膠紅酵母菌血流感染取得良好效果，也是可選的藥物之一[10]。

膠紅酵母菌是一種非常重要的非念珠菌感染(candida infection)的病原體，雖然最佳療法仍有待確定，但應(yīng)在目前研究的基礎(chǔ)上，積極采取措施，以防止嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是在免疫抑制患者[9]和重癥患者，建立快速、靈敏的分子生物學(xué)分型方法也是及其重要的。

總之，針對(duì)應(yīng)用廣譜抗生素和早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌(卡泊芬凈和氟康唑)治療無效的重癥患者，需要警惕特殊罕見酵母菌-膠紅酵母菌血流感染的可能，及時(shí)給予敏感抗真菌藥物治療，避免誤診和漏診。