氨甲環(huán)酸在創(chuàng)傷救治中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

羅小敏,楊衛(wèi)澤

武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院急診科,武漢 430000

創(chuàng)傷是現(xiàn)代社會(huì)威脅人類健康的主要問題之一，是45歲以下人群的第一死因。創(chuàng)傷性凝血病和過度炎癥導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征(MODS)是嚴(yán)重創(chuàng)傷危及患者生命的重要因素。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)是一種人工合成抗纖溶藥物，可抑制纖維蛋白降解，從而發(fā)揮止血作用[1]。2011年，一項(xiàng)大型多中心、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(CRASH-2)的研究結(jié)果表明，TXA早期應(yīng)用顯著降低了創(chuàng)傷出血患者的病死率[2]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家共識(shí)或指南均建議創(chuàng)傷后3h內(nèi)應(yīng)用TXA以降低創(chuàng)傷出血所致的病死率[3-5]。

1 氨甲環(huán)酸應(yīng)用于創(chuàng)傷患者的作用及機(jī)制

1.1抑制纖維蛋白降解，減少創(chuàng)傷失血量 纖溶酶原通過與纖維蛋白的賴氨酸位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)纖溶過程。血管內(nèi)皮損傷釋放的組織型纖溶酶原激活物(t-PA)可與纖維蛋白結(jié)合，并將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為活性纖溶酶。纖溶酶將纖維蛋白分解成小的蛋白質(zhì)片段，如D-二聚體。這種切割暴露了纖維蛋白更多賴氨酸殘基位點(diǎn)，從而結(jié)合更多纖溶酶原，正反饋加速纖溶[6]。TXA分子結(jié)構(gòu)類似賴氨酸，可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合來抑制纖溶。此外，TXA還被證明可以抑制組織因子引起的纖溶過程[7]。

1.2抗炎作用 越來越多證據(jù)表明，TXA改善創(chuàng)傷患者存活率的作用與其抗炎效應(yīng)有關(guān)。Roy等[8]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重失血性休克(haemorrhagic shock,HS)大鼠在休克至死亡之前凝血功能輕度異常且并無纖溶亢進(jìn)表現(xiàn)，而休克后使用TXA治療明顯延長(zhǎng)了大鼠存活時(shí)間，該結(jié)果提示TXA對(duì)大鼠保護(hù)作用可能與其抗纖溶作用無關(guān)。研究顯示，TXA可減輕創(chuàng)傷失血性休克(traumatic haemorrhagic shock,T/HS)大鼠急性肺損傷[9]和心臟手術(shù)患者全身炎癥反應(yīng)[10]。纖溶酶可促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)基因表達(dá)而誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。在纖溶亢進(jìn)狀態(tài)下，纖溶酶與毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)[12]。因此，通過抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶而抑制炎癥細(xì)胞活化和減輕毛細(xì)血管滲漏可能是TXA抗炎作用的重要機(jī)制。

1.3免疫調(diào)節(jié)作用 有研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶能抑制樹突狀細(xì)胞向淋巴結(jié)組織的遷移，這一現(xiàn)象提示纖溶酶與免疫抑制狀態(tài)有關(guān)[13]。缺血性腦卒中小鼠在溶栓治療后出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)也表明了纖溶系統(tǒng)在促進(jìn)免疫抑制中的作用[14]。Draxler等[15]發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后患者存在纖溶亢進(jìn)(D-二聚體水平明顯升高)，而使用TXA則能顯著抑制纖溶酶活性。此外，TXA能上調(diào)外周髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中免疫激活的標(biāo)志物表達(dá)，下調(diào)免疫抑制的標(biāo)志物表達(dá)，減輕手術(shù)誘發(fā)的免疫抑制狀態(tài)，并降低術(shù)后感染發(fā)生率。因TXA效應(yīng)與患者失血量和輸血量均無關(guān)，該研究證實(shí)TXA免疫調(diào)節(jié)作用與減少患者失血量無關(guān)。另外，在健康志愿者中TXA也顯示其免疫調(diào)節(jié)作用，表明TXA無論在生理還是病理狀態(tài)下均能通過抑制纖溶酶發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

1.4減輕內(nèi)皮損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障 血管內(nèi)皮細(xì)胞和覆蓋在基底膜表面的糖被膜共同構(gòu)成血管內(nèi)皮雙重屏障。創(chuàng)傷后循環(huán)中損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)、交感腎上腺激活、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)、缺血等因素均可引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，即創(chuàng)傷性內(nèi)皮病，這被認(rèn)為是導(dǎo)致創(chuàng)傷性凝血病和異常炎癥反應(yīng)的共同機(jī)制[16]?？扇苄匝ㄕ{(diào)節(jié)蛋白和Syndecan-1分別可作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷和糖被膜脫落的生物標(biāo)記物，其水平持續(xù)升高與多器官功能衰竭(MODS)密切相關(guān)[16]。有學(xué)者通過人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞接受H2O2和腎上腺素暴露模擬T/HS所致的血管內(nèi)皮損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1h內(nèi)使用TXA可顯著改善血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況，超過1h使用則無明顯效果，具有明顯的時(shí)間依賴性[17]。在體外培養(yǎng)體系中，TXA可抑制中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放線粒體DNA(mtDNA，一種DAMP)并減輕外源性mtDNA造成的內(nèi)皮連續(xù)性破壞，顯著增強(qiáng)線粒體呼吸和生物合成，減少線粒體自噬[18]。

2 TXA使用時(shí)機(jī)

2013年我國(guó)“嚴(yán)重創(chuàng)傷輸血專家共識(shí)”和最新的歐美相關(guān)指南均建議創(chuàng)傷后3h內(nèi)應(yīng)用TXA以控制創(chuàng)傷出血[3-5]。這一治療時(shí)間窗是基于TXA抗纖溶作用機(jī)制和創(chuàng)傷后機(jī)體病理生理變化特點(diǎn)而確定的。組織損傷后釋放tPA，其濃度在創(chuàng)傷后30min左右達(dá)到峰值，纖溶酶原/纖溶酶在創(chuàng)傷后1h達(dá)到峰值[19]。此外，創(chuàng)傷發(fā)生后2h，血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平增加，約在傷后3h達(dá)到高峰。PAI-1通過抑制tPA和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)來抑制纖溶，而纖溶關(guān)閉(shut-down)可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[19]。因此，在創(chuàng)傷后3h內(nèi)使用TXA是有益的，而1h內(nèi)使用效果更佳，可以降低纖維蛋白原消耗水平，改善凝血系統(tǒng)功能，同時(shí)降低因纖溶關(guān)閉導(dǎo)致DIC的風(fēng)險(xiǎn)[19]。創(chuàng)傷后1h內(nèi)使用TXA可使出血死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約1/3，創(chuàng)傷后1～3h內(nèi)使用TXA可使出血死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約1/5，而超過創(chuàng)傷后3h啟動(dòng)的TXA治療則會(huì)增加出血死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。

3 TXA使用劑量

TXA在體內(nèi)發(fā)揮其生理作用有賴于有效血藥濃度的維持。臨床上，TXA通常應(yīng)用于活動(dòng)性出血患者，而失血或輸血治療均會(huì)影響TXA的血藥濃度。Derickson等[20]利用小型豬失血性休克模型研究了失血和輸血對(duì)于TXA藥代動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果顯示：低血容量雖對(duì)TXA分布無影響，卻可顯著降低TXA總清除率和腎臟清除率，延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期；在TXA使用[10min內(nèi)靜脈輸注15mg/kg，隨后1.875mg/(kg·h)]后1h失血和輸血達(dá)到動(dòng)物全部血容量則會(huì)使TXA血藥濃度下降25%。tPA在催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶的過程中起著至關(guān)重要的作用，根據(jù)TXA藥效學(xué)，TXA血藥濃度達(dá)到31mg/L才能完全抑制tPA作用[21]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究表明TXA在5～10mg/L濃度范圍能部分抑制纖溶，而10～15mg/L濃度范圍則能有效抑制纖溶[22]。TXA血藥濃度達(dá)到最低20mg/L即可顯著抑制纖溶，而1g負(fù)荷量即可實(shí)現(xiàn)維持90min內(nèi)血藥濃度最低20mg/L，在隨后8h內(nèi)追加1g輸注量可確保此最低有效濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間，從而充分發(fā)揮抑制纖溶作用[23]。由于使用單一劑量可減少不準(zhǔn)確的重量估計(jì)和劑量計(jì)算有關(guān)的誤差[24]，在緊急情況下采用固定劑量TXA治療可能更合適。因此，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家共識(shí)和指南均建議在10min內(nèi)給予首劑1g負(fù)荷量TXA靜脈輸注，隨后8h給予1g維持量[3-5]。

4 TXA用藥途徑

除靜脈途徑外，TXA還可以口服或局部給藥。在歐洲和一些其他國(guó)家，TXA口服給藥顯著擴(kuò)大了其使用適應(yīng)證，降低了急診手術(shù)患者術(shù)后失血量和輸血需求，并降低了患者病死率[24]。局部應(yīng)用TXA 能有效減少高齡股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)患者圍術(shù)期失血量和輸血量[25]。Peng等[26]研究發(fā)現(xiàn)，失血性休克小鼠腸腔內(nèi)注射TXA可以抑制小腸組織內(nèi)蛋白酶活性，恢復(fù)小腸Syndecan-1表達(dá)，減輕小腸組織炎癥反應(yīng)和病理改變，并減輕肺損傷。研究表明，肌內(nèi)注射TXA耐受性好，且吸收迅速。單次肌內(nèi)注射TXA 1g后達(dá)到血藥濃度5mg/L的時(shí)間為4min，達(dá)到10mg/L的時(shí)間為11min，而維持上述有效血藥濃度的時(shí)間分別為10h和5.6h[27]。

5 TXA對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后的影響

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是造成創(chuàng)傷患者死亡和殘疾的主要原因。一項(xiàng)發(fā)表于2019年的系統(tǒng)綜述指出早期使用TXA有助于控制顱內(nèi)血腫進(jìn)展[28]。然而，隨后發(fā)表的兩項(xiàng)大型多中心研究不僅未觀察到TXA在控制顱內(nèi)血腫進(jìn)展、降低28d病死率和改善傷后6個(gè)月神經(jīng)功能等方面的獲益[29-30]，反而發(fā)現(xiàn)院前使用TXA與嚴(yán)重TBI患者病死率增加相關(guān)[30]。這些研究提示在沒有顱外出血證據(jù)時(shí)，應(yīng)合理審慎地使用TXA[30]。

6 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

抗纖溶藥物抑制纖溶酶原激活和纖維蛋白降解，理論上可能增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。盡管“CRASH-2”試驗(yàn)結(jié)果顯示TXA降低了創(chuàng)傷患者血栓栓塞和心肌梗死發(fā)生率[2]，但近年來多項(xiàng)研究提示了TXA促進(jìn)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[31-34]。Myers等[31]研究了5年間189例實(shí)施了大量輸血(massive transfusion protocol,MTP)的創(chuàng)傷患者使用TXA 的療效及其不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TXA不僅沒有降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，反而使靜脈血栓事件(VTE)風(fēng)險(xiǎn)增加了3.3倍。另一項(xiàng)研究則比較了在院前和急診科使用TXA對(duì)創(chuàng)傷患者VTE的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種情況下TXA治療患者的靜脈血栓發(fā)生率均較高(分別為8.1%和18.5%)，且顯著高于同期整體創(chuàng)傷患者發(fā)生率(2.1%)[32]。Walker等[33]研究發(fā)現(xiàn)大劑量TXA(300 mg/kg)在降低HS大鼠血清炎癥介質(zhì)水平、減輕肺水腫的同時(shí)也加重了心肌淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和變性壞死，而心肌細(xì)胞的變性壞死可能與TXA促血栓形成效應(yīng)相關(guān)。

需要指出的是，創(chuàng)傷后諸如血管損傷、肢體腫脹、制動(dòng)、藥物等多種因素均可能促進(jìn)血栓形成，而血栓預(yù)防措施延遲或缺乏則會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。此外，從使用指征看，TXA治療患者液體需要量通常高于其他創(chuàng)傷患者。因此，積極液體復(fù)蘇可能是導(dǎo)致VTE的真正原因[34]。

7 總結(jié)與展望

TXA可通過多種機(jī)制改善創(chuàng)傷患者病情。腸屏障功能障礙是嚴(yán)重創(chuàng)傷誘發(fā)MODS的重要啟動(dòng)因素。研究顯示通過腸管內(nèi)注射TXA能減輕HS小鼠腸黏膜損傷和肺損傷[26]，因此，對(duì)于T/HS患者，能否通過口服TXA保護(hù)腸黏膜屏障、降低MODS的發(fā)生率是值得關(guān)注的問題。

國(guó)內(nèi)外多部專家共識(shí)和指南均建議在創(chuàng)傷后3h內(nèi)給予首劑1g負(fù)荷量TXA靜脈輸注，隨后8h給予1g維持量。時(shí)間窗內(nèi)使用TXA是創(chuàng)傷出血控制集束化新策略的重要一環(huán)[35]。創(chuàng)傷患者院前使用TXA可減少院內(nèi)輸血量和MTP啟動(dòng)[36]，且院前使用TXA益處與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度無關(guān)[37]。將TXA作為院前急救配備藥物保障其使用時(shí)效性，可能有助于提高創(chuàng)傷救治成功率。TXA對(duì)于TBI預(yù)后的影響尚需更多研究進(jìn)一步評(píng)估。