肖夢(mèng)然，葉麗平，史 磊，唐 宏

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生；3. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；4. 贛南醫(yī)學(xué)院人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院；5. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心理科，江西 贛州 341000）

精神分裂癥是一種持續(xù)慢性的精神疾病，約占世界人口比例的1%［1］，具有治愈率低、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，精神分裂癥以基本個(gè)性、思維、情感、精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征，除了有典型的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀外，往往還存在著認(rèn)知障礙［2］。目前常用的治療方法是使用抗精神病藥物，藥物治療雖然可以很好的控制患者的幻覺(jué)、妄想等陽(yáng)性癥狀，但對(duì)于意志減退、快感缺乏、情感遲鈍、社交退縮等陰性癥狀和認(rèn)知障礙效果不顯著［3］，且患者服藥依從性低［4］，很難達(dá)到好的治愈效果，需要尋找其他輔助治療方法。

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）是BARKER 等在1985 年首次使用脈沖磁場(chǎng)直接刺激人體運(yùn)動(dòng)皮層的一種物理治療方法［5］。之后，TMS 在精神科應(yīng)用越來(lái)越多，并廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)等心理領(lǐng)域研究［6］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS 基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，通過(guò)脈沖磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)，經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生感應(yīng)電流，電流經(jīng)過(guò)局部腦區(qū)，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的一項(xiàng)生物刺激技術(shù)，可調(diào)節(jié)不同皮層區(qū)域的活動(dòng)，使用不同的刺激參數(shù)可使不同區(qū)域的皮層興奮，進(jìn)而改善精神分裂癥患者不同的癥狀［7］。既往關(guān)于經(jīng)顱磁刺激研究集中在改善疾病癥狀方面，其作用機(jī)制尚未明確，而精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知水平對(duì)患者預(yù)后有重要影響［8］，因此本文就神經(jīng)生理機(jī)制探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥的影響及在臨床的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 rTMS作用于精神分裂癥患者的神經(jīng)生理機(jī)制

rTMS 作用原理是將電流短時(shí)間放電到刺激線圈中，產(chǎn)生1.5～2 T 的磁場(chǎng)，這種磁場(chǎng)變化伴隨著電場(chǎng)變化致使線圈下皮層組織的膜電位去極化［9］，調(diào)節(jié)腦興奮性、皮質(zhì)連接性和突觸可塑性［10］。有研究表明rTMS 可作用于精神分裂癥患者的左前額葉區(qū)域，而前額葉區(qū)域多巴胺的減少、興奮性降低與精神分裂癥患者的陰性癥狀有關(guān)，除了前額葉區(qū)域，rTMS還可作用于精神分裂癥患者的背側(cè)額葉區(qū)域、額頂葉區(qū)域，而這2個(gè)區(qū)域腦功能網(wǎng)絡(luò)與注意力分配有關(guān)，與精神分裂癥患者認(rèn)知損傷有關(guān)［11］。PANKOW等研究發(fā)現(xiàn)rTMS 可作用于精神分裂癥患者的左顳側(cè)區(qū)域、左頂葉區(qū)域，已知顳、頂葉區(qū)域與聽(tīng)覺(jué)皮層相關(guān)，皮層間的網(wǎng)絡(luò)連接性降低，導(dǎo)致了精神分裂癥的幻聽(tīng)［12］。

但也不能僅根據(jù)腦區(qū)的激活情況就斷定前額葉皮質(zhì)、背側(cè)額葉、顳葉、頂葉等是rTMS影響精神分裂癥所有癥狀的腦區(qū)。rTMS通過(guò)影響腦灌注，增加了左前額葉皮層區(qū)域的代謝［13］。BARR 等研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者額葉區(qū)域的γ 振蕩過(guò)高，應(yīng)用高頻rTMS刺激患者背外側(cè)額葉皮質(zhì)區(qū)域，能夠降低精神分裂癥患者額葉區(qū)域的γ 振蕩，提高精神分裂癥患者的認(rèn)知水平［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，應(yīng)用15 Hz rTMS 可調(diào)節(jié)野生大鼠背側(cè)紋狀體和伏隔核中多巴胺釋放，并導(dǎo)致額葉皮質(zhì)中5-羥色胺受體的下調(diào)［15-16］，從而改善患者的陰性癥狀。LEE M 等［17］發(fā)現(xiàn)低頻rTMS 應(yīng)用于顳頂葉區(qū)域可產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，使運(yùn)動(dòng)電位振幅減小，并使同側(cè)的皮質(zhì)沉默期延遲。若改變r(jià)TMS刺激強(qiáng)度，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性也發(fā)生改變，在低強(qiáng)度時(shí)，皮質(zhì)內(nèi)抑制網(wǎng)絡(luò)的激活閾值低于興奮性網(wǎng)絡(luò)。HASAN 等［18］應(yīng)用10 Hz 刺激患者左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域，每周5 次，連續(xù)刺激3周，與偽刺激組相比，治療組左側(cè)海馬、海馬旁和丘腦前皮質(zhì)體積增加，進(jìn)而改善了患者的陰性癥狀，而以上大腦結(jié)構(gòu)變化和大腦網(wǎng)絡(luò)連接變化，為研究經(jīng)顱磁刺激影響精神分裂癥的神經(jīng)機(jī)制提供了初步證據(jù)。

2 rTMS對(duì)精神分裂癥患者的臨床應(yīng)用

2.1 rTMS 治療精神分裂癥的陰性癥狀精神分裂癥的陰性癥狀表現(xiàn)為情感的扁平化、社交退縮和快感缺乏、注意力不集中［19］。有研究發(fā)現(xiàn)額頂葉區(qū)、額紋狀體網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)與精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)，具有陰性癥狀的患者，前額葉區(qū)域的興奮性降低，應(yīng)用在額葉的rTMS調(diào)節(jié)了額葉和額紋狀體網(wǎng)絡(luò)區(qū)域功能，提高額葉的興奮性，進(jìn)而改善精神分裂癥患者陰性癥狀［20］，ALEMAN A 等［21］研究顯示rTMS 刺激前額葉皮層對(duì)精神分裂癥患者的陰性癥狀具有顯著的效果，特別是在大于100%運(yùn)動(dòng)閾值的強(qiáng)度，每周超過(guò)7 500 r 高頻刺激效果更顯著，尤其是在病程較短的年輕患者，治療更顯著。這可能和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激提高刺激區(qū)域的腦興奮性，增加多巴胺釋放有關(guān)。

KENNEDY N I 等［22］研 究 發(fā) 現(xiàn) 與 偽 刺 激 組 相比，rTMS治療組在精神分裂癥患者左前額葉皮質(zhì)區(qū)域，刺激頻率＞10 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度為110%，持續(xù)治療3周以上可明顯改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，HASAN 等研究也有類(lèi)似結(jié)論，對(duì)73 例以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者左背外側(cè)前額葉應(yīng)用rTMS刺激頻率10 Hz，每周5 次，持續(xù)刺激3 周，與偽刺激組相比，效果顯著［18］，這可能和增強(qiáng)了神經(jīng)可塑性有關(guān)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過(guò)調(diào)節(jié)腦興奮性、神經(jīng)可塑性治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

2.2 rTMS 治療精神分裂癥的認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一［23］，表現(xiàn)在工作與學(xué)習(xí)記憶、決策能力及執(zhí)行功能的損害。精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙在整個(gè)病程中會(huì)造成大腦功能和結(jié)構(gòu)的變化［24］，它的產(chǎn)生和多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)受前額葉皮層的興奮和抑制調(diào)節(jié)有關(guān)。BARR MS等［25］應(yīng)用20 Hz rTMS 刺激患者左右前額葉皮質(zhì)，持續(xù)治療4 周，檢測(cè)患者口頭工作記憶的n-back 準(zhǔn)確度平均變化情況。與對(duì)照組相比，rTMS 能將n-back目標(biāo)精確度提高至與健康對(duì)照組的性能水平相當(dāng)，此研究提供了rTMS 治療精神分裂癥中工作記憶療效的最佳證據(jù)。MOGG A 等［26］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用10 Hz rTMS 刺激患者左側(cè)背外側(cè)前額葉，持續(xù)治療10 天并在2 周后對(duì)患者隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)認(rèn)知功能可以產(chǎn)生積極的影響，特別是對(duì)延遲回憶和執(zhí)行功能的影響，而執(zhí)行功能和延遲回憶均和背外側(cè)前額葉有關(guān)。COHEN E 等［27］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用20 Hz rTMS 刺激可使患者神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分普遍得到改善。有學(xué)者報(bào)告顯示rTMS 刺激患者背外側(cè)前額葉區(qū)域可改善其執(zhí)行功能，并不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面認(rèn)知效果［6］。事實(shí)上，前額葉皮層中的激活可通過(guò)rTMS調(diào)節(jié)多巴胺釋放，提高皮層興奮性，這可能是治療精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的基礎(chǔ)。

3 小結(jié)與展望

rTMS廣泛應(yīng)用于精神疾病的治療，有研究顯示rTMS 刺激患者顳頂葉區(qū)可治療精神分裂癥患者的幻聽(tīng)癥狀，刺激患者額葉區(qū)可改善患者的陰性癥狀和認(rèn)知情況。這些都與大腦相關(guān)區(qū)域功能激活有一定關(guān)系，且已經(jīng)得到了神經(jīng)影像學(xué)的支持，經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥治療效果是可以肯定的，尚存在一些問(wèn)題與思考。目前，經(jīng)顱磁刺激儀治療精神分裂癥應(yīng)用不同的刺激方法帶來(lái)的效果不同，進(jìn)而影響rTMS 治療效果。ZHUO K 等［28］應(yīng)用20 Hz rTMS 對(duì)有陰性癥狀殘留的精神分裂癥患者左背外側(cè)前額葉進(jìn)行為期4 周的治療發(fā)現(xiàn)，與偽刺激組相比，顯著改善了患者的陰性癥狀，而認(rèn)知功能無(wú)明顯變化，這可能與治療陰性癥狀和認(rèn)知障礙的參數(shù)不同有關(guān)，HASAN A 等［29］應(yīng)用10 Hz rTMS 對(duì)有陰性癥狀殘留的精神分裂癥患者左背外側(cè)前額葉進(jìn)行為期3 周的治療發(fā)現(xiàn)，與偽刺激組相比，患者的認(rèn)知障礙無(wú)明顯改善，這可能與刺激時(shí)間過(guò)短有關(guān)，也可能與經(jīng)顱磁刺激并不能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙的全部方面有關(guān)，與刺激腦區(qū)不同有關(guān)。JIANG Y 等［30］通過(guò)分析報(bào)告，當(dāng)刺激總脈沖數(shù)＜30 000，高頻rTMS 刺激左背外側(cè)前額，可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙，特別是工作記憶。此外，高頻rTMS 對(duì)工作記憶和語(yǔ)言功能具有持久影響，隨訪發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激可提高患者工作記憶水平，改善患者言語(yǔ)流暢程度。

還存在一些其他可能影響rTMS療效的因素：聯(lián)合藥物治療、心理治療及其他可能刺激大腦的療法。因此，未來(lái)可進(jìn)行關(guān)于rTMS作用于精神分裂癥的基礎(chǔ)研究，進(jìn)行精神分裂癥患者個(gè)體差異化研究。對(duì)殘留不同癥狀的精神分裂癥患者確定特定的靶點(diǎn)位置，使用不同刺激頻率、不同的治療時(shí)間、延長(zhǎng)對(duì)患者的隨訪時(shí)間，進(jìn)行關(guān)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者的大樣本縱向研究，進(jìn)一步明確重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)不同個(gè)體的效應(yīng)，進(jìn)一步了解rTMS 對(duì)精神分裂癥不同癥狀的作用機(jī)制。也可進(jìn)行作用于精神分裂癥的神經(jīng)回路研究，通過(guò)局部神經(jīng)調(diào)節(jié)使重復(fù)經(jīng)顱磁刺激更好的發(fā)揮臨床療效。