激素依賴性皮炎的研究進展

郭清龍

（泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬人民醫(yī)院皮膚科，福建 泉州 362000）

近年來，由于局部類固醇藥物的不當(dāng)使用，激素依賴性皮炎在中國迅速成為一個健康問題。激素依賴性皮炎多指糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎（Topical corticosteroid dependent dermatitis，TCDD），又稱糖皮質(zhì)激素戒斷皮炎（Topical corticosteroid withdrawal dermatitis，TCWD），是由于患者長期外用含糖皮質(zhì)激素制劑，停藥后導(dǎo)致原有皮膚病復(fù)發(fā)或加重，需再次使用糖皮質(zhì)激素的皮膚?。?］。本文就TCDD 的病因、發(fā)病機制、臨床分型和治療等方面研究進行綜述，為其臨床干預(yù)提供資料。

1 激素依賴性皮炎的病因和發(fā)病機制

TCDD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，近年來達到0.25%［2］。激素依賴性皮炎的常見病因主要有2個：①長期不當(dāng)使用激素治療；②頻繁使用功能性含激素化妝品或護膚品。激素依賴性皮炎的發(fā)病機制比較復(fù)雜，其發(fā)生主要與皮膚屏障損傷、炎癥反應(yīng)加強、神經(jīng)反應(yīng)亢進、微生物感染有關(guān)，皮膚屏障功能被破壞、病原體多樣化是其發(fā)病的主要原因［3-5］。

2 激素依賴性皮炎的臨床表現(xiàn)和分型

TCDD 好發(fā)于頭面部，以中青年女性居多，主要表現(xiàn)為皮膚多形態(tài)損傷。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，可分為4種類型：（1）皮炎型，皮膚變薄并伴有血管擴張：角質(zhì)層顆粒減少、真皮層膠原纖維粘附力減弱、膠原合成減少所致；（2）痤瘡型，痤瘡樣皮炎：可由毛囊蠕形螨封閉毛囊皮脂腺出口或皮脂腺增生所致；（3）色素型，色素沉著：與糖皮質(zhì)激素激活黑色素細胞再生色素有關(guān)；（4）老化型，皮膚老化：皮膚干燥、脫屑、粗糙甚至萎縮［6-9］。此外，還可表現(xiàn)有毳毛增粗變長，自覺灼熱伴瘙癢、疼痛及緊繃感［10］。有研究表明，312 例TCDD 患者中，皮炎和痤瘡患者占59.9%［11］。患者臨床表現(xiàn)及自覺癥狀的嚴重程度與激素使用的療程長短和使用頻率等因素相關(guān)［12］。

3 激素依賴性皮炎的臨床治療

TCDD 目前尚無確切有效的治療方法。治療的重點是消除患者對糖皮質(zhì)激素的依賴。早期采用糖皮質(zhì)激素減少或替代治療；外用皮膚屏障修復(fù)乳、非甾體類藥物、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸鹽抑制劑等，其中他克莫司較為常見；使用抗組胺藥和免疫調(diào)節(jié)劑抑制炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)血管高反應(yīng)性；同時也可配合心理治療。

3.1 一般性治療停用激素類軟膏或非正規(guī)化妝品及護膚品，降低激素對皮膚的進一步損傷，這是TCDD 治療的首要原則。TCDD 患者皮損部位敏感性高，對外界刺激的屏障作用減弱，因此，在日常護理中，應(yīng)加強防護，避免日曬，飲食方面建議避免刺激性食物，注意膳食均衡，增強維生素的攝入。同時，避免面部按摩，并配合使用能恢復(fù)皮膚屏障功能的防敏、保濕醫(yī)學(xué)護膚品，以降低皮膚敏感性［10］。

TCDD 患者以中青年女性占大多數(shù)，皮損以面部多見，直接影響患者的外觀，且治療過程長和容易反復(fù)，給患者帶來嚴重生理和心理負擔(dān)。有研究表明，TCDD 出現(xiàn)顯性抑郁癥患者停藥后顯性抑郁時間將延長和更頻繁［13］，超過1/3 的患者生活質(zhì)量有明顯影響［14］。因此，加強TCDD 基本知識和日常護理的宣教，提高患者對TCDD 的認識，緩解患者的恐懼心理，幫助患者樹立治療疾病的信心，這也是治療的重要內(nèi)容。

3.2 外用藥物治療臨床對TCDD 的治療多以外用藥物作用于皮損處，改善、修復(fù)皮膚屏障功能，常用藥物主要有他克莫司、藍科膚寧、復(fù)方甘草酸苷制劑及氟芬那酸丁酯等，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、吡美莫司亦有效果。

3.2.1 他克莫司TCDD 的治療，尤其是急性期治療，仍然以免疫抑制劑為主要治療手段，其中，他克莫司（Tacrolimus）具有較好的免疫抑制作用和較低的依賴性［15］，臨床醫(yī)生使用最為常見。

他克莫司，局部大環(huán)內(nèi)酯類非激素免疫抑制劑，分子量小，具有很好的皮膚通透性，滲透效果好［16-17］，其免疫調(diào)節(jié)和抗炎藥理特性已在動物模型和人體研究中得到證實［18］。研究表明，他克莫司的作用機制主要是通過降低細胞內(nèi)FK506 結(jié)合蛋白（FK506-binding protein，F(xiàn)KBP-12）的表達［19-20］，抑制T 淋巴細胞活化，減少粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、白細胞介素-3（Interleukin-3，IL-3）和IL-4的mRNA 表達［21-22］，負調(diào)控炎癥介質(zhì)的合成和釋放，產(chǎn)生抗炎作用。同時，他克莫司還可活化皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞，加速皮膚膠原蛋白合成，修復(fù)皮膚屏障，改善TCDD 患者的皮膚癥狀。但他克莫司用藥周期長，停藥后可能出現(xiàn)反跳及部分患者在使用初期出現(xiàn)不良反應(yīng)，這都是我們在臨床使用時需要注意的方面［23］。

3.2.2 藍科膚寧藍科膚寧是由納米銀、原花青素低聚體等成分構(gòu)成的殼聚糖，使用后可在皮膚患處形成保護膜，產(chǎn)生補水保濕，抑制細菌生長的作用，明顯改善皮損處的自覺癥狀，如瘙癢、干燥、灼熱感等［24］。對TCDD 所致的皮損，如丘疹和膿皰也有較好的療效。由于藍科膚寧不依賴激素，不良反應(yīng)和耐藥性都很低，被臨床醫(yī)生廣泛使用。

藍科膚寧的抗炎作用主要來自所含的原花青素低聚體［24］，它具有清除氧自由基和阻止相關(guān)過敏因子釋放的作用：抑制嗜酸性粒細胞和肥大細胞活化，減少組胺、白三烯、5-羥色胺（5-HT）釋放，抑制炎癥和過敏反應(yīng)的發(fā)生。此外，藍科膚寧所含銀離子具有生物殺菌和促進創(chuàng)面愈合、減輕瘙癢作用。據(jù)報道［25］，藍科膚寧醫(yī)用愈膚生物膜可幫助改善TCDD 患者各項評價指標(biāo)：癥狀評分14 日后明顯下降、水分流失狀況（TEWL）減緩、皮膚含水量和皮脂含量升高、炎癥細胞因子表達下降等。

3.2.3 復(fù)方甘草酸苷復(fù)方甘草酸苷的主要活性成分是三萜皂苷，具有類似腎上腺皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)，通過抑制肥大細胞，減少組胺及相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放，產(chǎn)生抗炎、抗過敏以及免疫調(diào)節(jié)作用［26］，改善變應(yīng)性和非變應(yīng)性皮炎的臨床癥狀。復(fù)方甘草酸苷無激素樣不良反應(yīng)，對TCDD 患者外周血激素水平無明顯影響［27］，成為TCDD 的理想藥物而應(yīng)用于臨床。復(fù)方甘草酸苷使用周期短，一般使用2～3周即可基本治愈TCDD［28］，具有較好的療效和安全性［29］。但也有持不同意見的報道，認為復(fù)方甘草酸苷制劑起效時間慢，多數(shù)患者需2 周左右時間方能起效，且在治療初期病情較容易出現(xiàn)反復(fù)［11］。在臨床使用時，需更加細致地觀察患者的皮損變化，以選擇更加恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

3.2.4 氟芬那酸丁酯氟芬那酸丁酯屬于非甾體抗炎藥，作用于皮膚淺層，可抑制花生四烯酸生成前列腺素（PG）及白三烯等［30］，從而減少炎癥介質(zhì)釋放，并減少過敏反應(yīng)發(fā)生，對TCDD 所致炎癥、紅斑和瘙癢、疼痛等自覺癥狀起到有效緩解。氟芬那酸丁酯無甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)，對TCDD 面部皮損患者具有較好的安全性［31］，與聯(lián)合重組人生長因子凝膠聯(lián)合使用時復(fù)發(fā)率低，為TCDD 的聯(lián)合用藥提供了參考［32］。

由此可見，他克莫司見效快易反復(fù)，藍科膚寧作用慢不良反應(yīng)小，復(fù)方甘草酸苷的作用則存在較大的個體差異［33］。將多種藥物聯(lián)合使用時，如復(fù)方甘草甜素和他克莫司軟膏聯(lián)合，再輔以雅漾修護保濕霜等基本面部護理，有助于減弱TCDD 對激素的戒斷反應(yīng)，有助于維護患者皮膚穩(wěn)定性［34］，為TCDD的聯(lián)合治療提供了新思路。因此，在臨床實踐診療中，可根據(jù)患者皮損部位的實際情況及對藥物的反應(yīng)，制定個性化治療方案，達到最佳的治療效果。

此外，多磺酸黏多糖乳膏、布特、鹽酸黃連素油等外用藥物在臨床也可見使用，但其療效及安全性多不及前述他克莫司等。

3.3 抗生素的使用TCDD 皮損的存在及病程遷延時間長，多有繼發(fā)細菌、真菌感染，此時可合并外用抗生素進行對癥處理，如紅霉素、米諾環(huán)素、替硝唑、慶大霉素等藥物多在臨床中使用。其中紅霉素藥性溫和，是TCDD 合并感染時的常用藥，同時配合皮膚護理治療，可明顯提高其臨床療效［35-36］。

3.4 中醫(yī)聯(lián)合治療大多數(shù)臨床研究表明，他克莫司對TCDD 治療有效，但他克莫司對TCDD 的治療用藥周期長，且在停藥后容易復(fù)發(fā)。因此，中醫(yī)治療TCDD 或與他克莫司、藍科膚寧等聯(lián)合使用，也是臨床醫(yī)生的常見選擇。如玄麥甘枯飲或涼血五花湯聯(lián)合藍科膚寧治療TCDD，均可明顯改善患者的皮損及相應(yīng)臨床表現(xiàn)，且具有不良反應(yīng)小，安全性高及不產(chǎn)生藥物依賴等優(yōu)點，值得臨床推廣［37-38］。

3.5 光電聯(lián)合治療紅藍光、調(diào)紅藍光、ELOS 光電平臺、強脈沖光等光電聯(lián)合治療在臨床上多有報道。

采用SRA（Skin rejuvenation advanced）治療手具和ELOS（Electro-optical synergy）光電平臺，將雙極射頻與470～980 nm 強脈沖光進行光電協(xié)同組合，對面部丘疹、膿皰及紅斑進行治療，療效好、安全性高，能明顯改善患者生活質(zhì)量［39］。

LED-LLLT（Light-emitting Diodes-low-level laser therapy）是使用LED 組成的非相干光源的一種低能量光療法，它可使靶細胞活化而不引起發(fā)熱或組織損傷，減輕疼痛和炎癥，促進不同組織和神經(jīng)再生［40-41］。830 nm 的LED-LLLT 可加速成纖維細胞轉(zhuǎn)化、肥大細胞脫顆粒及增強白細胞和巨噬細胞的趨化和吞噬活性［42］，調(diào)節(jié)成纖維細胞增殖和粘附及刺激膠原合成來促進傷口愈合［43］，對皮膚再生及抗炎起正向調(diào)節(jié)作用。590 nm LED-LLLT 可靶向針對表皮基底層細胞和梅克爾細胞中豐富的線粒體，迅速提高細胞外ATP、Ca2+和H+水平，從而修復(fù)皮膚表皮狀態(tài)，對紅斑、色素沉著等有較大改善［44］。有文獻報道，LED-LLLT 近紅外-黃光聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療TCDD，可促進皮膚屏障修復(fù)，使局部皮損及自覺癥狀均得到顯著改善［45］。

由于上述治療的價格普遍較高，患者因經(jīng)濟狀況對其接受度存在一定問題，這也是光電治療無法普遍開展的原因之一。

4 結(jié)論及展望

外用糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于臨床實踐，是皮膚外用藥物治療的一個里程碑。它具有起效快、抗炎作用強的特點，但其不良反應(yīng)往往被人們忽略。由于局部類固醇藥物的濫用與誤用，導(dǎo)致了TCDD 患者數(shù)量快速增長。合理使用糖皮質(zhì)激素及含有糖皮質(zhì)激素的化妝品仍是預(yù)防TCDD 最主要的方法，因此，公眾對局部使用皮質(zhì)類固醇潛在不良反應(yīng)的認識，以及醫(yī)生和患者的教育都應(yīng)加強。TCDD 治療方法很多，以外用藥物如他克莫司等協(xié)同光電聯(lián)合物理治療為主要手段，也可整合中醫(yī)特色，針對患者具體病情選擇適宜的治療方案。