邱仁靜 林 琳 田耀洲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210028；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，江蘇南京 210028

結(jié)直腸腺瘤（CRA）被稱為大腸癌的癌前病變，是指結(jié)直腸黏膜存在異性增生上皮，其異型增生程度越高，癌變的風(fēng)險(xiǎn)越大。流行病學(xué)、病理學(xué)及臨床大量數(shù)據(jù)對照等均證實(shí)了“腺瘤-癌”的發(fā)展進(jìn)程[1]，甚至有研究表明，約95%的結(jié)直腸癌是由CRA 發(fā)展而來[2]。臨床表現(xiàn)為腹部不適、排便習(xí)慣改變、糞便帶血等。目前CRA 的防治主要通過早期結(jié)腸鏡的檢查與頻繁的結(jié)直腸息肉術(shù)后結(jié)腸鏡的定期復(fù)查，而國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下切除并不降低其復(fù)發(fā)率及癌變率[3]，給患者帶來嚴(yán)重的身心痛苦和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。南京中醫(yī)藥大學(xué)田耀洲教授從30 余年臨床經(jīng)驗(yàn)中結(jié)合民族藥總結(jié)出民族藥三子方，在防治CRA 方面臨床療效顯著。為深刻闡述民族藥三子方防治CRA 的作用機(jī)制，本文將該方的理論機(jī)制進(jìn)行探討。

1 中醫(yī)學(xué)對CRA 病因病機(jī)的認(rèn)識

CRA 屬于現(xiàn)代病理學(xué)定義，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對此尚無明確病名及具體認(rèn)識，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為中醫(yī)“腸癖”“積聚”“大腸息肉”等范疇。如《素問·太陰陽明論》所載：“食飲不節(jié)起居不時者陰受之……陰受之則入五臟。入五臟則下為泄，久為腸癖?！憋嬍巢还?jié)致脾胃受損，運(yùn)化失職，蘊(yùn)濕生熱，流注于腸，腸道受損而反復(fù)泄瀉，久致五臟真陰受損，正氣大傷，瀉膿血樣便，似癌變表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證實(shí)，血脂異常、酒精攝入等飲食不節(jié)可增加CRA 的發(fā)生及復(fù)發(fā)[4]?！鹅`樞·水脹》“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生”可說明本病屬于本虛標(biāo)實(shí)，涉及氣滯血瘀病理因素，其發(fā)生與毒邪侵襲機(jī)體、營衛(wèi)失調(diào)有關(guān)。姜順雷等[5]根據(jù)毒邪學(xué)說提出幽門螺桿菌可視為中醫(yī)毒邪，正如現(xiàn)代研究所證實(shí)幽門螺桿菌感染是CRA 的危險(xiǎn)因素之一[6]?！鹅`樞·百病始生》載：“若內(nèi)傷與憂怒，則氣上逆，六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散津液澀滲，亦成積。”長期情志不遂，肝郁氣機(jī)升降失司，脾胃運(yùn)化受阻，病理產(chǎn)物堆積于腸道，稽留不去，久則血瘀癌變。古代醫(yī)家已對CRA 息肉的主要病理變化相關(guān)病因病機(jī)進(jìn)行了具體的記載，并認(rèn)為本病的發(fā)生主要是飲食損傷、久瀉久痢、感受邪毒、情志不遂所致，多與氣虛、陰虛、濕熱、血瘀相關(guān)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，病理學(xué)讓眾多醫(yī)家在大腸息肉的基礎(chǔ)上，對其中腺瘤的中醫(yī)認(rèn)識進(jìn)行不同的總結(jié)和提煉。肖古月[7]認(rèn)為，CRA 病位以脾、腸為多見，結(jié)腸癌病性以熱、濕、氣虛最多。王俊壹等[8]認(rèn)為，其病位在腸腑，與脾胃關(guān)系密切，更指出脾虛不健為發(fā)病之本，濕濁瘀毒阻滯腸道為致病之標(biāo)。王新亭[9]收集了184 例結(jié)腸腺瘤性息肉患者臨床四診信息資料后發(fā)現(xiàn)，病位證素以脾為主，腸次之；實(shí)性病性證素以濕為主，血瘀、熱、氣滯次之；虛性病性證素以氣虛為主，并與年齡相關(guān)，≤60 歲患者與氣虛關(guān)系密切，＞60 歲患者與血瘀關(guān)系密切。李葉等[10]整理羅云堅(jiān)教授臨床患者資料發(fā)現(xiàn)，脾虛、濕熱、瘀血是結(jié)直腸癌前病變的重要病機(jī)，并需重視解毒消瘤，善用經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)論證為具有抑癌作用的中藥如白花蛇舌草、三棱、莪術(shù)、半枝蓮等，療效甚佳。本課題組在總結(jié)田教授臨床經(jīng)驗(yàn)及前人認(rèn)識的基礎(chǔ)上認(rèn)為本病病位在腸，與脾、肝、膽有關(guān)，多因素體稟賦不足感受邪毒，飲食不節(jié)，情志不暢而致脾虛失運(yùn)，濕熱內(nèi)生，下通大腸，久則真陰受損，血瘀蘊(yùn)毒為瘤。病性總屬本虛標(biāo)實(shí)。本虛以脾虛真陰津液耗傷為主，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱，久瀉久痢，大腸真陰津液耗傷，皆會引起大腸黏膜損傷而發(fā)病。標(biāo)實(shí)主要指濕濁瘀毒互結(jié)于大腸，脾虛則運(yùn)化水濕無力而釀濕，濕無路以出，久而成濁。濕濁共傷于內(nèi)，以其黏滯、重濁，困逼脾胃，浸淫腸腑，致其傳導(dǎo)失司。病程日久，濕濁化熱，阻滯腸道，氣血運(yùn)行不暢，或情志不暢，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，腸絡(luò)毒瘀，病情趨于復(fù)雜難愈。益氣養(yǎng)陰以治本虛，清熱利濕，逐瘀解毒以解其標(biāo)，標(biāo)本兼治，以防癌變傾向?yàn)橹鳌?/p>

2 民族醫(yī)藥對CRA 的認(rèn)識

民族醫(yī)藥對CRA 的認(rèn)識及治療方法歷經(jīng)上千年積累流傳至今，對于其的預(yù)防體現(xiàn)在“治未病”理論的運(yùn)用上。如傣醫(yī)“雅解”理論提出防止疾病的發(fā)生需要驅(qū)除人體毒素，注重四塔、五蘊(yùn)的功能協(xié)調(diào)、平衡。藏醫(yī)將CRA 稱為培根病，認(rèn)為CRA 的病因在于飲食起居、環(huán)境和氣候的影響及體內(nèi)三大因素的失調(diào)，由“培根、赤巴、血、隆”與“黃水”相凝聚，引起血中穢濁淤結(jié)而得之[11]。其中，“隆”貫穿于腸道腫瘤的整個發(fā)病過程，腸道惡性腫瘤多屬“赤巴”，腸道良性腫瘤多屬“培根”，腸癌相當(dāng)于藏醫(yī)的“隆占”。

3 民族藥三子方組方意義的探析

民族藥三子方由藏藥石榴子、藏藥余甘子、傣藥榼藤子、黃芪、烏梅、鉤藤、郁金、花椒、甘草組成，其方藥組成意義如下：

3.1 民族藥“三子”特色

藏藥石榴子，即賽朱，在眾多培根病的藏醫(yī)治療驗(yàn)方中作為主要藥物，具有溫中健胃的作用，用于治療胃寒痛、脹滿、消化不良、泄瀉[12]?，F(xiàn)代藏醫(yī)均以酸石榴種子作為藏藥賽朱入藥，《本草綱目》載：“酸石榴連子搗汁，治崩中帶下，久瀉不止?！辈厮幗?jīng)典《晶珠本草》述：“藏藥賽朱酸，甘，性潤。根治胃病，提升胃溫，治培根寒證?！辈⑻岢鏊嵛端幠苌富?，增強(qiáng)消化、順氣，甘味藥能增益元?dú)夂腕w力。甘味能消化轉(zhuǎn)為酸味，共奏溫補(bǔ)胃氣、提升胃溫之效[13]。臨床應(yīng)用中可明顯緩解CRA 患者的腹痛、泄瀉癥狀。

藏藥余甘子始見于《新修本草》，常與訶子、毛訶子配伍使用，稱為“大三果”，在泄瀉治療中使用頻率極高。其性涼，味甘、酸、澀，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱涼血、消食健胃、生津止咳的作用，在傳統(tǒng)藏醫(yī)藥中用以治療培根病、赤巴病、消化不良、腹脹等，如《晶珠本草》言：“余甘子味甘、性涼，治培根病、赤巴病、血病。”[14]《本草拾遺》載其：“主補(bǔ)益強(qiáng)氣?！庇喔首拥臓I養(yǎng)成分含量較高，已被我國原衛(wèi)生部列為藥食兩用的藥物。

傣藥榼藤子主要是以榼藤種仁入藥，微苦、麻，性涼，入風(fēng)、土、水、火塔，有清熱解毒、健胃消食、除風(fēng)止痛之效[15]。作為傣藥應(yīng)用歷史較長，臨床應(yīng)用中治用以治療風(fēng)塔疾病，“風(fēng)”主管受納消化食物，吸收營養(yǎng)成分，代謝產(chǎn)物的排泄等，具有支持、資助的作用。常治療胃脘疼痛、腹部刺痛、不思飲食等病癥。

3.2 中藥配伍

以黃芪、烏梅為君藥，黃芪味甘氣微溫，乃補(bǔ)氣圣品，《本草備要》指其“炙用補(bǔ)中，益元?dú)?，溫三焦，壯脾胃”。在CRA 發(fā)生、發(fā)展過程中，脾胃虛弱、津液耗傷是其病理基礎(chǔ)，切合了“四季脾旺不受邪”之說，故補(bǔ)益脾胃、滋養(yǎng)津液是逆轉(zhuǎn)癌前病變的關(guān)鍵。脾旺貴在運(yùn)而不在補(bǔ)，黃芪益氣以脾胃之氣為先，脾健則氣旺、血充、津液足，腸黏膜得以滋養(yǎng)，氣足則血行瘀去，脾健“助之使通”，氣血暢行，息肉可消，并防止反復(fù)再生。黃芪氣薄而味濃，可升可降，入手太陰經(jīng)，與手陽明大腸經(jīng)相表里，大腸以傳導(dǎo)為事，是胃降濁功能的延伸，與肺氣下降有關(guān)，黃芪培土生金，金氣旺，濁氣得下，濕熱無以生。氣行、濁下、瘀消，毒邪賴以存在的脾虛濕盛消失，利于外邪的消除，更能扶正固本。近代醫(yī)家引《本草》中烏梅“治一切惡瘡肉出”以治療大腸息肉、膽囊息肉等，均見良效，逐漸成為了中醫(yī)治療結(jié)直腸息肉的核心藥物[16]。方選烏梅為君藥，發(fā)揮了收斂澀腸止瀉之效，又解肝郁調(diào)氣機(jī)以恢復(fù)疏泄功能。葉天士認(rèn)為“烏梅味酸，且稟木氣最全，……得少陽生氣而成”，乃制肝、柔肝之良藥，善治肝郁脾虛之癥。肝病則克犯脾土，脾病則肝木乘土，影響傳化功能，疏泄失常，腑氣通降不利，腸腑傳導(dǎo)失司。在黃芪及消導(dǎo)之品的基礎(chǔ)上，柔肝助運(yùn)，調(diào)暢全身氣機(jī)，故效甚捷。用烏梅之味酸，以圖酸甘化陰養(yǎng)津，合余甘子生津，共滋腸黏膜。兩藥共為君藥，奏益氣養(yǎng)陰生津、柔肝助運(yùn)之功。

以鉤藤為臣，該藥味甘性涼，尤善清熱柔肝熄風(fēng)，止內(nèi)風(fēng)之源，臨床上治腹痛腸鳴腹瀉效果尤佳。《本草新編》載其“去風(fēng)甚速，有風(fēng)癥者必宜用之?！谘a(bǔ)陰藥中，少用鉤藤，則風(fēng)火易散”。肝體陰而用陽，貴在柔調(diào)補(bǔ)陰而不在疏利，宜在君藥養(yǎng)陰、柔肝助運(yùn)的基礎(chǔ)上清熱熄風(fēng)。若不補(bǔ)陰，純以祛風(fēng)散火，則風(fēng)不能熄，且火愈烈?！侗静菡饕酚浧洌骸跋職鈱捴?。”鉤藤下氣合郁金行氣可暢調(diào)全身氣機(jī)，瀉其濕熱，緩解腹脹、腸鳴。如《外經(jīng)微言·肝木》述：“治肝必解郁為先，郁結(jié)而肝氣自平，何至克土。土無木克，則脾胃之氣自易升騰?！闭{(diào)治大腸腺瘤時重視健運(yùn)脾胃、疏肝理氣之法，攻補(bǔ)兼施，扶正消積，臨床療效尤佳[17]。

以郁金、花椒為佐藥，郁金味辛苦，性寒，辛則能散能行，可行氣行血；苦則能泄能堅(jiān)，可清瀉火熱，降泄氣逆，泄火存陰?！侗静輩R言》謂其“性輕揚(yáng)，能散郁滯，順逆氣……心肺肝胃氣血火痰郁遏不行者最驗(yàn)”。本病以濕濁瘀毒為標(biāo)，郁金善行氣散瘀，疏泄?jié)駸嵋灾纹錁?biāo)。且中醫(yī)學(xué)有腸泄膽亦泄的理論，郁金可疏肝利膽，通利腸腑。CRA 屬有形之積，與瘀血關(guān)系尤為密切，治療偏重祛瘀散積之品，但應(yīng)以緩消，不可過用破血逐瘀之藥。郁金乃善入血分之氣藥，入血則導(dǎo)血?dú)w經(jīng)，解肝郁以行氣瀉火破瘀?；ń放湮闉趺?，取花椒味辛性溫，溫中散寒、除濕、止痛；烏梅味酸性溫，澀腸止瀉、止痛。兩者合用，既有溫臟反佐郁金辛苦寒之功，又有收斂止瀉止痛之效。“太陰濕土，得陽始運(yùn)”，故佐以少量溫通之品花椒使陽運(yùn)濕除，并可避免苦寒藥傷陽，致凝滯之患。兩藥共行活血止痛、行氣解郁、清熱涼血破瘀之效。

以甘草為使藥，其性味甘平，善于緩急止痛，與烏梅、鉤藤同用，對脾虛肝旺的脘腹攣急作痛效佳；本品又可調(diào)和諸藥，使之不爭。

4 三子方組分藥物的現(xiàn)代藥理研究擷要

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)和補(bǔ)充了傳統(tǒng)中藥功效，能為中醫(yī)選方用藥提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藏藥石榴子中黃酮、有機(jī)酸、糖、脂肪酸、揮發(fā)油等化學(xué)成分具有抗癌及抗氧化作用[18]。吳玲芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，余甘子中富含鞣質(zhì)類、酚酸類、黃酮類和生物堿類等成分，其中鞣質(zhì)類成分具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，其中訶子酸具有明顯的抗結(jié)腸癌HT-29 細(xì)胞作用。Dang 等[20]在研究余甘子葉甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)提取物的抗感染作用時，發(fā)現(xiàn)其與抑制白三烯導(dǎo)致的人類中性粒細(xì)胞的遷移和N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸導(dǎo)致的細(xì)胞脫粒有關(guān)，與阿司匹林接近。Rao 等[21]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，余甘子醇提取物導(dǎo)致血清促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6 水平明顯下降。張勝男等[22]發(fā)現(xiàn)，榼藤的種仁具有抗感染、促進(jìn)胃腸動力的作用。還有研究證實(shí)，提取的皂苷元有抗腫瘤作用[10]。有實(shí)驗(yàn)研究表明[23]，隨著黃芪有效成分黃芪甲苷濃度越高，結(jié)腸癌細(xì)胞增殖活力值、細(xì)胞侵襲數(shù)目表達(dá)量呈降低趨勢，證實(shí)黃芪對結(jié)腸癌細(xì)胞離體生長及侵襲活力具有顯著抑制作用。王瓊等[24]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，烏梅能通過下調(diào)COX-2 的mRNA 在腫瘤中的過度表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤藥效，類似于非甾體抗炎藥能預(yù)防大腸腺瘤的作用機(jī)制，而又能規(guī)避非甾體抗炎藥的慢性毒性。從郁金中提取出的β-欖香稀已被證實(shí)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、降低化療多藥耐藥等作用，從而控制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤生長[25]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鉤藤醇具有一定的抗感染作用，其機(jī)制可能與抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 有關(guān)[26]。有研究證實(shí)，花椒揮發(fā)油可以通過調(diào)節(jié)NF-κB 和PPARγ 通道抑制小鼠結(jié)腸炎癥，并可抑制NLRP3 活化作用[27]。

綜上所述，民族藥三子方對CRA 的治療作用基于傳統(tǒng)中醫(yī)功效理論，并有其組方藥物的現(xiàn)代藥理作用作為重要支撐，對其療效理論機(jī)制的分析和探討，有助于對其臨床應(yīng)用的推廣和后期機(jī)制研究依據(jù)的形成。