張 璐，隋 龍

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院a.婦產科;b.宮頸與陰道早期疾病診療中心，上海 200011)

國際上，宮頸癌起始篩查時間存在爭議。英國、澳大利亞等國家建議25歲開始宮頸癌篩查，而絕大多數北歐國家30歲以后開始篩查。在美國，2016年美國陰道鏡和子宮頸病理協會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)及2018年美國預防工作組(U.S.Preventive Services Task Force,USPSTF)均建議21～29歲女性每3年行細胞學篩查[1-2]。2020年美國癌癥協會(American Cancer Society,ACS)首次將宮頸癌篩查推遲到25歲，并推薦首選每5年行人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)篩查，可接受每5年聯合篩查(結合細胞學及HPV檢查)或每3年細胞學篩查[3]。本文主要結合ACS指南，闡述我國21～24歲年輕婦女宮頸癌的發(fā)病現狀及應對困擾。

1987年ACS指南建議有性生活或年滿18歲的女性，即應開始宮頸癌篩查，推薦每年行細胞學檢查。2002年，ACS將開始篩查年齡調整至有性生活后3年但不晚于21歲。2012年ACS聯合ASCCP、美國臨床病理協會(American Society for Clinical Pathology，ASCP)建議將開始篩查的年齡直接推后至21歲，并推薦每3年行細胞學篩查。2020年，ACS重新評估既往宮頸癌篩查起始年齡的循證醫(yī)學證據，結合目前美國疫苗接種狀態(tài)，疾病發(fā)病率、死亡率以及潛在遠期妊娠結局的危害，經慎重考慮后，首次提出將宮頸癌初篩年齡推遲至25歲?；谝韵略颍?1)美國25歲以下女性宮頸癌發(fā)病率及死亡率極低：美國僅0.8%的宮頸癌發(fā)生在20～24歲女性，而25～29歲女性占4%；在所有因宮頸癌死亡的病例中，年齡20～24歲及25～29歲者分別占0.5%和3%。因此認為，25歲是一個轉折點。(2)年輕女性一過性感染率高：HPV感染率在25歲以下女性中最高，繼而隨著年齡增加，感染率下降,且在年輕女性中，癌前病變更易自行消退。過早篩查對減少宮頸癌發(fā)生的收益小，而HPV陽性率高，繼而轉診陰道鏡率增加，導致過度治療以及存在遠期妊娠結局的危害。(3)HPV疫苗普及：與未接種疫苗相比，接種疫苗的個體中宮頸高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的風險降低。據統(tǒng)計，在美國，18～26歲女性HPV疫苗接種率已達53.6%。最后，ACS根據大數據模型對比從25歲開始篩查和從21歲開始細胞學篩查并在30歲轉換成聯合篩查兩種模式，前者可有效降低13%的宮頸癌發(fā)病率、7%的死亡率并減少45%的細胞學篩查，但增加9%的陰道鏡轉診率?；诖?，ACS最終建議自25歲起行宮頸癌篩查。

1 中國21～24歲以下女性宮頸癌篩查的困擾

2017年，中國陰道鏡和子宮頸病理協會(Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology，CSCCP)專家委員會結合我國國情和國外文獻，制定了中國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識[4-5]。因我國地域遼闊，資源分布不均，采取多元化篩查策略，對于21～24歲女性是否需子宮頸癌篩查，共識中并未明確說明。那么，最新ACS指南對我國21～24歲女性宮頸癌篩查是否有所啟示?

1.1 我國宮頸癌發(fā)病率及死亡率均高于美國、年輕病例逐年增加 近30年來，我國宮頸癌的發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢，2011年后死亡趨勢明顯加快[6-7]。2000年中國宮頸癌的發(fā)病率僅為3.27/10萬，死亡率為1.84/10萬[7]，而據最新發(fā)布的中國腫瘤登記年報統(tǒng)計[8]，2016年的發(fā)病率為17.07/10萬，死亡率為5.47/10萬，發(fā)病率增加了近5倍。與2017年美國疾病控制預防中心(Center for Disease Control and Prevention，CDC)發(fā)布的宮頸癌數據相比，其發(fā)病率為7.78/10萬，死亡率為2.55/10萬，我國宮頸癌在發(fā)病率、死亡率方面均遠遠高于美國。其次，我國年輕女性新發(fā)宮頸癌病例逐年增加。2016年我國20～24歲宮頸癌發(fā)病率為0.69/10萬，較2015年的0.41/10萬增加了68.3%[8]，結合我國目前20～24歲女性人口約2900萬(http://data.stats.gov.cn/search.htm)，估計20～24歲宮頸癌每年新發(fā)病例約200例。對比美國此年齡段新發(fā)病例數僅70余例/年，并呈穩(wěn)定逐年下降，我國年輕女性面臨的宮頸癌現況較美國嚴峻。最后，我國宮頸癌分布存在顯著地域差異，中東地區(qū)發(fā)病率較高，西部死亡率較高，農村發(fā)病率及死亡率均高于城市[9-10]。因此，我國宮頸癌現狀相比于美國，具有其特殊性，總體發(fā)病率、死亡率高且逐年升高，地域分布差異大，年輕女性新發(fā)病例漸增加。

1.2 HPV感染具有特殊性 持續(xù)感染是引起宮頸癌的高危因素，HPV16、18型是最常見的HPV致癌亞型。2020版ACS指南考慮HPV感染的高峰期在25歲以下，且絕大部分的HPV感染可自然消退，因此不推薦25歲前行HPV篩查。據我國流行病學調查及meta分析報道，我國女性HPV總體感染率為16.8%，25歲以下女性感染率約24.3%，大部分的HPV感染會在8～12個月內消退[11-12]。這些結論與國外研究基本一致[13]。但國內外HPV在流行亞型上有所差別。國外最常見的HPV感染亞型為HPV16(57%)、18(16%)、58(5%)、33(5%)、45(5%)[14]。我國大陸感染率最高的亞型為HPV16、52、58、18[12,15]。國內研究已將HPV 52、58視為僅次于HPV16的高危HPV,認為他們對宮頸病變的影響超越了HPV18。但目前仍缺乏可靠的RCT研究闡述HPV52、58對宮頸病變的影響。

1.3 宮頸癌疫苗仍未全面普及 2020版ACS指南收錄了HPV疫苗相關文獻，發(fā)現與未接種疫苗相比，接種疫苗的個體患宮頸HSIL的風險降低，HPV疫苗可有效降低宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生[16-17]。回顧美國HPV疫苗接種歷史，2006年，默克公司研發(fā)的四價HPV疫苗(Gardasil)在美國獲得許可，2007年及2014年二價疫苗(Cervarix)和九價疫苗(Gardasil R9)也分別上市。美國從疫苗使用至今已有15年。據2018年和2019年數據顯示，美國HPV疫苗接種率在13～17歲女性中達68.1%[18]，在18～26歲女性中達53.6%[19]。而在中國，直到2016年二價疫苗批準上市。由于國內HPV疫苗開展時間較短，我國適齡接種人口眾多，供應不足，疫苗缺口巨大。因此，我國遠遠達不到發(fā)達國家青少年HPV疫苗接種率，我國可否效仿發(fā)達國家，直接進入后疫苗時代，有待商榷。

1.4 初次性行為年齡提早及性伴侶增加 隨著社會經濟快速發(fā)展，我國女性初次性行為提早，且年輕女性性行為更為活躍。一項研究比較了2006年及2016年北京市大學生性行為情況，發(fā)現與2006年相比，2016年女性大學生發(fā)生初次性行為年齡提早(20.39歲 vs 18.95歲)，性伴侶人數增加(1.72 vs 3.84)[20]。而初次性行為過早、性伴侶多、人工流產次數多均為宮頸癌的高危因素。對于有高危性行為的女性，是否需提早行宮頸癌篩查待進一步研究。

2 如何正確看待21～24歲女性宮頸癌篩查

我國年輕女性宮頸癌的現況，無論從發(fā)病率、死亡率，地域分布特點，HPV疫苗普及情況，性生活模式的改變等方面均具有特殊性，因此對宮頸癌篩查提出了更嚴峻的挑戰(zhàn)。是否需將宮頸癌起始篩查年齡提早到21歲，須從以下幾個方面來探討。

2.1 宮頸癌篩查的目的 宮頸癌篩查的根本目標是降低癌的發(fā)病率和死亡率。最佳篩查策略是準確識別有癌變風險的HSIL，同時降低篩查的潛在危害，避免過度檢查和過度治療。必須強調的是，通過篩查發(fā)現并消滅所有宮頸癌是無法實現的。尤其是部分年輕女性，病變進展極快，無法通過篩查來早期識別[21]。因此，通過提早初篩年齡至21歲，使該年齡段極低的宮頸癌發(fā)病率降至更低，是極其困難的。多個研究均報道，對21～24歲女性進行篩查并不能降低該年齡段浸潤性宮頸癌的發(fā)病率[22-23]。其中，英國的一項研究評估了20～24歲女性進行篩查的效價，發(fā)現在20～24歲女性中，每減少1例浸潤性宮頸癌的發(fā)生，需額外增加1.25～4萬次初篩以及300～900次相關治療[22]。

2.2 HPV感染最終發(fā)展成宮頸癌的比例較低且病程較長 中國女性人群HPV感染率較高,隨年齡變化呈雙峰型分布，第一個感染高峰即在17～24歲[16]。在HPV感染的女性中，約90%是潛伏感染，在1～2年內可自行消退[24-26]，僅持續(xù)感染將增加發(fā)展成為癌前病變的風險[26]。1年及2年的HPV持續(xù)感染，尤其是HPV16型，將增加20%～30%的5年內發(fā)展成為宮頸上皮內病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)3級以上的風險[27]。而在未經治療CIN 3中，僅30%將在30年內發(fā)展成為宮頸癌[28]。除去極小部分迅速發(fā)展的宮頸癌病例，通常情況下年輕女性感染HPV，大部分將自行消退，僅小部分在持續(xù)感染數年后發(fā)展成為癌前病變，其中又有小部分癌前病變將在數年內發(fā)展成為宮頸癌。對于這些病例，我們有足夠的時間和機會發(fā)現癌前病變并及時處理，并不需通過提早初篩年齡來降低發(fā)病率。美國的研究也證實，約一半的宮頸癌發(fā)生在從未篩查的人群中，另外10%的病例在過去5年內未行任何篩查[29]。

2.3 過早篩查可能帶來的危害 如上所述，對21～24歲女性進行篩查，HPV陽性率較高。而HPV陽性可明顯導致患者的焦慮和迫切尋求相關治療的情緒，影響其工作生活，同時增加后續(xù)轉診陰道鏡數量。年輕女性HPV感染和宮頸病變的自然消退率均較高。一項meta分析統(tǒng)計了陰道鏡活檢診斷的CIN病例，發(fā)現44.7%的25歲以下女性的病灶在隨訪過程中自行消退[30]。過度篩查和過度治療，勢必會增加國家醫(yī)療成本，同時占用真正需要篩查和治療患者的醫(yī)療資源。其他的危害，還包括陰道鏡活檢過程中帶來的不適感，出血等并發(fā)癥風險[31]，以及潛在的妊娠結局的影響[32]。

2020版ACS指南將宮頸癌初始篩查年齡推遲至25歲。雖然我國21～24歲女性面臨的宮頸癌現況比美國更為嚴峻，年輕病例逐年增加，將初始篩查年齡提早到21歲似乎更為合理。但是，放眼大局，我們無法通過篩查消滅所有的宮頸癌，以及為減少1例21～24歲年輕女性的宮頸癌，需耗費數萬次初篩，數千次轉診陰道鏡，從社會經濟學角度，從醫(yī)療資源分配角度考慮，不推薦將宮頸癌起始篩查年齡提早至21歲。