王鳳華，成 磊，張培海，梁偉峰，韓彩霞

[山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)，青島 266035]

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，42歲，因“下腹痛3年，加重1年”于2017年5月19日收入院。患者曾行子宮下段剖宮產(chǎn)+子宮肌瘤切除術(shù)手術(shù)。婦科檢查：外陰正常，陰道通暢，宮頸光滑，有舉痛及搖擺痛；宮體前位，如孕2個(gè)月大，有壓痛；左附件區(qū)增厚，有壓痛及反跳痛，右附件區(qū)增厚，有壓痛及反跳痛。婦科B超：子宮前位，大小10.6cm×7.8cm×6.6cm，形態(tài)規(guī)則；宮體上段右后壁探及大小約4.6cm×3.4cm肌核回聲，部分外凸；子宮內(nèi)膜厚約0.8cm，回聲欠均質(zhì)；IUD移位于宮底前壁肌層；左附件區(qū)探及大小約7.5cm×2.8cm低回聲包塊，呈條索狀，與子宮緊貼粘連，其內(nèi)見(jiàn)豐富血流信號(hào)，盆腔內(nèi)探及游離液性暗區(qū)，范圍約7.8cm×2.9cm，透聲可，內(nèi)見(jiàn)條索樣高回聲。初步診斷：腹痛原因待查?盆腔包塊；慢性盆腔炎急性發(fā)作；子宮肌瘤；宮內(nèi)節(jié)育器移位。入院后給予抗生素抗感染治療，盆腹腔CT：腹腔及腹膜后略大淋巴結(jié)，多骨高密度灶，成骨性骨轉(zhuǎn)移可能，子宮及雙附件不規(guī)則增厚、密度混雜，惡性腫瘤可能，子宮節(jié)育器移位。PET-CT：右附件區(qū)多房性囊實(shí)性低密度影，考慮惡性腫瘤；盆腔腹膜增厚，考慮腹膜轉(zhuǎn)移；全身骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；子宮肌瘤；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。2017年6月1日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：子宮與大網(wǎng)膜致密粘連，分離粘連后見(jiàn)子宮增大，表面血管怒張、質(zhì)軟，雙側(cè)輸卵管外觀未見(jiàn)明顯異常，卵巢外觀正常，腸管表面、腹膜表面、肝臟、膈下等未見(jiàn)明顯病灶。行子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+雙側(cè)卵巢剖視探查術(shù)，臺(tái)下剖視子宮見(jiàn)：子宮內(nèi)膜光滑，肉眼未見(jiàn)異常病灶，肌層見(jiàn)1枚圓形節(jié)育器。術(shù)中快速病理回示：子宮良性間葉性腫瘤，上皮樣平滑肌瘤或伴性索樣結(jié)構(gòu)的子宮腫瘤；子宮腺肌?。辉錾跇幼訉m內(nèi)膜；慢性子宮頸炎；雙側(cè)輸卵管慢性炎。鉗夾右側(cè)卵巢，沿卵巢縱軸切開(kāi)，未見(jiàn)明顯異常。術(shù)后常規(guī)病理回示：(子宮)血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(uterine perivascular epithelioid cell tumor PEComa)，低級(jí)別，腫瘤邊界不規(guī)則，局灶呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，部分區(qū)域近漿膜。免疫組化：CD99(+)，CD56(+)，SMA(+)，Desmin(+)，caldesmon(灶+)，ER(+)，PR(+)，D2-40(灶+)，HMB45(+)，CR(-)，CKpan(-)，inhibin-a(-)，CD10(-)，p63(-)，S-100(-)，melan A(-)。與患者家屬溝通病情后于2017年6月15日行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢切除術(shù)+腹膜活檢術(shù)。術(shù)后病理：雙側(cè)卵巢組織顯著水腫并發(fā)多發(fā)包含囊腫及囊狀卵泡，部分卵巢組織顯示出血性梗死；腹膜纖維性增生伴肉芽組織形成。術(shù)后患者家屬拒絕化療，給予口服中藥、鈣劑及止痛藥物對(duì)癥支持治療?，F(xiàn)已隨訪41個(gè)月，患者偶有乏力，B超示盆腹腔無(wú)包塊，腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4正常，現(xiàn)口服中藥治療中。

2 討 論

PEComa是一種間葉組織腫瘤。共同表達(dá)黑素細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞標(biāo)記，細(xì)胞呈上皮樣梭形，胞漿豐富、透明樣、嗜酸性，排列在血管周圍。1943年Apitz等首先在腎血管平滑肌脂肪瘤中發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞，并將其定義為“異常的成肌細(xì)胞”。1992年Bonetti等首次使用了“血管周上皮樣細(xì)胞”一詞。2002年世界衛(wèi)生組織(WHO)軟組織腫瘤新分類中將PEComas定義為“一種在組織學(xué)和免疫表型上具有血管周上皮樣細(xì)胞特征的間質(zhì)腫瘤”。其家族成員包括腎及腎外血管平滑肌脂肪瘤，肺及肺外部位的透明細(xì)胞瘤，淋巴管平滑肌瘤病，鐮狀韌帶/肝圓韌帶的透明細(xì)胞黑色素細(xì)胞性腫瘤和少見(jiàn)的發(fā)生于胰腺、直腸、腹膜、子宮、皮膚、四肢、乳腺、骨、心臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的透明細(xì)胞腫瘤，這些部位的PEComas稱為非特殊類型的PEComas(PEComasNOS)。PEComas的發(fā)病中女性多見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，女性與男性的總體比例接近7∶1。即使排除發(fā)生在性別特定部位(如子宮、前列腺)的腫瘤，女∶男比例仍是4∶1。

PEComas的細(xì)胞起源有多種假說(shuō)。Stone等認(rèn)為PEC源自原始的平滑肌表型的成肌細(xì)胞，可發(fā)生分子改變，從而導(dǎo)致黑色素生成和表達(dá)黑素細(xì)胞標(biāo)記物。通過(guò)對(duì)腎臟AML細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，PEComas細(xì)胞具有平滑肌細(xì)胞的特征。Fernandez-Flores等認(rèn)為PEC可能來(lái)源于未分化的神經(jīng)嵴細(xì)胞，這些神經(jīng)嵴細(xì)胞可能表達(dá)平滑肌和黑素細(xì)胞表型。有3種原因可支持這一假設(shè)：神經(jīng)嵴細(xì)胞可表達(dá)許多典型的肌細(xì)胞或黑素細(xì)胞標(biāo)記物；來(lái)自神經(jīng)嵴的細(xì)胞在人體組織中廣泛存在，這可解釋PEComa在多個(gè)體細(xì)胞和內(nèi)臟部位的發(fā)展趨勢(shì)。Ardeleanu等認(rèn)為PEC起源于端粒細(xì)胞，因在許多PEComa中發(fā)現(xiàn)了端粒細(xì)胞標(biāo)記物(S-100,CD34,VEGF,SMA,Vimentin)為陽(yáng)性。Liu等最近提出PEC可能來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)，因其表達(dá)MSCs典型的表面蛋白，如CD29和CD44。

研究發(fā)現(xiàn)，約10%的PEComas與結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)有關(guān)。TSC與TSC1或TSC2突變相關(guān)，TSC1和TSC2作為異二聚體相互作用，抑制了mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合體1的靶點(diǎn))通路的機(jī)制靶點(diǎn)。在腎血管平滑肌脂肪瘤中發(fā)現(xiàn)TSC1和TSC2突變分別導(dǎo)致錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和結(jié)節(jié)素蛋白的生成受損，激活mTOR通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。TSC2的雜合性缺失比TSC1的雜合性缺失更常見(jiàn)。對(duì)具有ER陽(yáng)性LAM的TSC2缺陷小鼠的研究表明，腫瘤細(xì)胞存活率、循環(huán)中的細(xì)胞數(shù)量以及肺轉(zhuǎn)移數(shù)量增加了5倍，原因可能是在TSC突變的情況下，雌激素可能使絲裂原激活的激酶途徑失活，導(dǎo)致腫瘤活性增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，TFE3基因重排與PEComas發(fā)生有關(guān)。TFE3基因融合的病例中患者多為年輕女性，與結(jié)節(jié)性硬化癥無(wú)關(guān)聯(lián)。而且TFE3基因重排的PEComas表現(xiàn)出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行為。

免疫組化顯示，PEComas腫瘤黑素細(xì)胞標(biāo)記中在所有病例中均表達(dá)HMB-45，約80%的腫瘤Melan-A為陽(yáng)性。在平滑肌細(xì)胞標(biāo)記物中，平滑肌肌動(dòng)蛋白、肌動(dòng)蛋白和結(jié)蛋白分別為84.6%、66.7%和55.6%。Jennifer等研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)PEComa至少有一種平滑肌細(xì)胞標(biāo)記物陽(yáng)性，其中平滑肌肌動(dòng)蛋白最常見(jiàn)，其次是desmin和h-caldesmon。

Folpe等研究26例發(fā)生在軟組織和婦科生殖器的PEComas時(shí)將其分為良性、惡性潛能未定和惡性三類。認(rèn)為腫瘤直徑>5cm；浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；高度核異型性和富于細(xì)胞；壞死、核分裂相>1/50個(gè)高倍鏡視野及血管侵犯；具備以上指標(biāo)中的2項(xiàng)或更多的考慮為惡性。惡性潛能未定的PEComas為瘤細(xì)胞僅顯示多形性/多核狀巨細(xì)胞或僅為腫瘤直徑>5cm，而無(wú)其他組織學(xué)異常；良性PEComas為腫瘤直徑<5cm，且無(wú)其他組織學(xué)異常。2014年該分類由Schoolmeister等修改為當(dāng)有4個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)(腫瘤大小≥5cm、核分裂相≥1/50HPF、高度核異型性、壞死和淋巴血管侵犯)以上時(shí)，認(rèn)為該腫瘤為惡性腫瘤。如果腫瘤沒(méi)有任何惡性的標(biāo)準(zhǔn)，它被歸類為良性病變。如腫瘤僅具備1～3個(gè)特征，則很難預(yù)測(cè)其行為。另一方面，Bleeker等認(rèn)為，原發(fā)腫瘤>5cm和有絲分裂率高(大于1/50HPF)是復(fù)發(fā)相關(guān)的高危因素。

子宮PEComa是PEComas-NOS的常見(jiàn)部位之一。子宮PECmas的發(fā)病年齡為9～79歲，平均年齡為47.9歲，中位發(fā)病年齡為44歲。子宮PEComas沒(méi)有特殊的癥狀或體征，影像學(xué)表現(xiàn)也不典型。主要表現(xiàn)為異常陰道出血、盆腔包塊、腹痛和壓迫綜合征等。常誤診為子宮的其他疾病。組織病理學(xué)檢查是診斷子宮PEComas的金標(biāo)準(zhǔn)，影像檢查用來(lái)定位和分期。大多數(shù)子宮PECmas的臨床過(guò)程是良性的，惡性腫瘤是罕見(jiàn)的。子宮惡性PEComa最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肺，其次是肝、腹膜等。PEComas轉(zhuǎn)移至卵巢者少見(jiàn)，僅有6例報(bào)道，其中大多數(shù)與結(jié)節(jié)性硬化癥有關(guān)。目前未見(jiàn)報(bào)道有骨轉(zhuǎn)移者。

子宮雙附件切除+切緣陰性是目前治療生殖道PEComas的主要方法。有生育要求的良性或惡性潛能未定的PEComas患者，可行單純腫瘤切除術(shù)，術(shù)后密切隨訪。完整切除腫瘤組織是病理學(xué)評(píng)估疾病預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。子宮PECmas是間葉性的腫瘤主要以血管轉(zhuǎn)移為主，降低了淋巴結(jié)切除術(shù)治療的價(jià)值。對(duì)于有高危因素的子宮PEComas的患者術(shù)后采取多種治療策略包括放療和化療。但是放療和化療在子宮PEComas中的療效不確定。Sanfifilippo等報(bào)道以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案與蒽環(huán)類藥物治療方案的結(jié)果相同。mTOR抑制劑可用于治療惡性子宮PEComas。雖然關(guān)于mTOR抑制劑治療的證據(jù)很少，但是病例報(bào)告中顯示患者可很好地耐受mTOR抑制劑副反應(yīng)，而且副反應(yīng)往往是短暫的，毒性是有限的。Kristen等報(bào)道了3例應(yīng)用mTOR抑制劑治療惡性PEComas患者，其中2例治療期間疾病無(wú)進(jìn)展及復(fù)發(fā)。Sanfifilippo等報(bào)道8例子宮PEComas患者應(yīng)用mTOR抑制劑中1例疾病得到緩解，3例疾病穩(wěn)定。Fang等應(yīng)用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑聯(lián)合mTOR抑制劑治療1例惡性子宮PEComas腎轉(zhuǎn)移的患者，6個(gè)月后疾病緩解。這表明VEGFR抑制劑聯(lián)合mTOR通路抑制劑可能是治療惡性PEComa的有效方案。部分學(xué)者認(rèn)為，PEComas在女性患者中多見(jiàn)，可能與雌激素有關(guān)，因此芳香化酶抑制已被用在淋巴管平滑肌瘤病的治療中，但在子宮PEComas中未見(jiàn)報(bào)道。

子宮PEComas預(yù)后與其組織學(xué)表現(xiàn)關(guān)系密切，良性PEComas預(yù)后好，惡性PEComas易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。由于PEComas為潛在惡性的腫瘤，即使為良性，也有復(fù)發(fā)的可能。Folpe等報(bào)道PEComas局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率分別為8.7%和20.3%。術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查盆腔彩色超聲，必要時(shí)行胸腹部及盆腔CT及PET-CT檢查。由于PEcoma屬于較為罕見(jiàn)的腫瘤,臨床資料較少,需進(jìn)一步研究其生物學(xué)行為及有效的治療方式。無(wú)論采用何種治療方案，應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪。