甘 昕 李新旺

（首都師范大學(xué)心理學(xué)院，北京 100037）

1 藥物成癮概述

藥物成癮是是一種成癮藥物與機(jī)體相互作用所產(chǎn)生的特定的心理、生理狀態(tài)，用藥者為了體驗(yàn)用藥后的心理效應(yīng)或者避免藥物戒斷后引起的不適反應(yīng)所呈現(xiàn)的連續(xù)或定期的強(qiáng)迫性用藥。藥物成癮的重要特征是，藥物使用者非常清楚濫用這些藥物所帶來的嚴(yán)重后果，但仍然強(qiáng)迫性地尋覓、使用這些藥物，因而是一種進(jìn)行性、致死性的行為綜合征[1-3]。據(jù)《2019年中國毒品形勢報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，截至2019年底，中國現(xiàn)有吸毒人員為214.8萬名，既對吸毒人員身心健康造成極大的危害，又給家庭和社會帶來了巨大的危害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找有效的干預(yù)措施是藥物成癮研究領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。藥物成癮的相關(guān)記憶被認(rèn)為是一種病理性記憶，藥物成癮的形成是成癮性藥物的獎賞效應(yīng)和環(huán)境線索相關(guān)聯(lián)的學(xué)習(xí)過程。因此，如何特異性地消除成癮記憶是治療藥物成癮的關(guān)鍵[4]。

2 提取消退范式的發(fā)展

2.1 記憶再鞏固理論 傳統(tǒng)記憶鞏固理論認(rèn)為，新記憶在最初的學(xué)習(xí)過程后經(jīng)過記憶鞏固而穩(wěn)定下來，記憶一旦鞏固儲存就會保持穩(wěn)定，不易受到破壞或改變[5-6]。然而，1968年Misanin在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)電刺激可以干擾小鼠習(xí)得條件性恐懼記憶的鞏固[7]，對傳統(tǒng)記憶鞏固理論中記憶會隨著時(shí)間的推移被鞏固為永久記憶的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，形成了新的記憶再鞏固理論。記憶再鞏固理論認(rèn)為記憶需要經(jīng)過多次反復(fù)鞏固才能穩(wěn)定鞏固下來，而且即使已經(jīng)鞏固的記憶，通過相關(guān)線索刺激被充分提取后也會進(jìn)入不穩(wěn)定階段，需要再次經(jīng)過鞏固從而恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)，在此過程中記憶可以被修改、強(qiáng)化甚至抹除。記憶再鞏固所持續(xù)的時(shí)間大約為6 h，稱為記憶再鞏固時(shí)間窗[5-8]。記憶再鞏固在時(shí)間窗內(nèi)具有不穩(wěn)定性，能夠?qū)⑷碌男畔⒛Ｊ奖憩F(xiàn)在記憶范疇內(nèi)，以便更好地適應(yīng)當(dāng)前的環(huán)境，對治療病理性記憶所導(dǎo)致的藥物成癮提供了一個(gè)新的思路[9]：在臨床治療之中選取最為合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行干預(yù)，并加以穩(wěn)定的控制，以期達(dá)到徹底改變其原有的病理性記憶痕跡的效果。

基于這一理論，Monfils等[10]通過動物的情緒障礙干預(yù)試驗(yàn)提出提取消退范式（retrieval -extinction），其原理是通過線索刺激充分提取激活已鞏固的記憶，使其進(jìn)入不穩(wěn)定的再鞏固階段，然后在再鞏固時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行消退干預(yù)，從而改寫之前的記憶，達(dá)到治療目的。提取消退范式作為一種無須藥物介入和侵入性技術(shù)的行為學(xué)治療方法，被廣泛使用于情緒障礙和藥物成癮的干預(yù)治療[11-12]。然而，記憶再鞏固的發(fā)生需要滿足一定的條件，很多研究發(fā)現(xiàn)預(yù)期錯(cuò)誤（預(yù)期與實(shí)際發(fā)生產(chǎn)生不匹配）是開啟記憶再鞏固時(shí)間窗的一個(gè)必要條件，只有適當(dāng)?shù)念A(yù)期錯(cuò)誤才能使記憶進(jìn)入再鞏固過程[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這與預(yù)期錯(cuò)誤產(chǎn)生的不確定性狀態(tài)有關(guān)[14]。另外，再鞏固時(shí)間窗的開啟也與記憶類型、年齡、記憶強(qiáng)度、選擇的情境以及再激活程度相關(guān)[15-18]。

目前該范式起作用的神經(jīng)機(jī)制尚不明確，但可能與杏仁核的蛋白激酶MZ（PKMz）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)有關(guān)[19-20]。并且有研究顯示，正性和負(fù)性記憶在再鞏固的神經(jīng)機(jī)制上存在著差別[21]。

2.2 條件刺激提取消退任務(wù) 條件刺激提取消退任務(wù)是指首先通過訓(xùn)練建立起條件刺激與非條件刺激之間的聯(lián)結(jié)，然后再通過呈現(xiàn)條件刺激充分激活被試的相關(guān)記憶，使其進(jìn)入不穩(wěn)定的再鞏固階段，并在時(shí)間窗內(nèi)通過單獨(dú)呈現(xiàn)條件刺激進(jìn)行的消退訓(xùn)練[10-11]。

2012年陸林課題組最先把該范式應(yīng)用到動物藥物成癮試驗(yàn)研究中，并通過對海洛因成癮被試的干預(yù)提出條件刺激提取消退任務(wù)可用于干預(yù)毒品的心理渴求和復(fù)吸[4-12]。2013年Sartor和Aston-Jones以雄性老鼠為樣本，來驗(yàn)證該范式對可卡因戒毒的消退效果，結(jié)果表明該方法對毒品成癮者具有良好的治療效果[22]。而后陸續(xù)有研究表明該范式還可以減少大鼠的酒精渴求[23-25]和尼古丁成癮者的吸煙行為[26]。近年來，該方法被廣泛使用于情緒障礙及藥物成癮的治療當(dāng)中。

與傳統(tǒng)消退范式（指通過反復(fù)呈現(xiàn)單獨(dú)的條件刺激，而不匹配非條件刺激，以使條件反射消失的方式）相比，條件刺激提取消退任務(wù)的消退效果更持久、更不容易復(fù)發(fā)，且能對形成較久的記憶產(chǎn)生干預(yù)效果。對此，可能的解釋是：傳統(tǒng)消退范式并沒有直接修正已形成的記憶，而是通過消退訓(xùn)練形成了一種新的記憶，這種新的記憶抑制了原有記憶的表達(dá)，但某些情況下，當(dāng)新的記憶無法抑制原有記憶時(shí)，原有記憶就會恢復(fù)。而條件刺激提取消退任務(wù)通過將再鞏固時(shí)間窗內(nèi)出現(xiàn)的新信息直接整合到原有記憶中，直接修正原有記憶，從而永久性地消除原有記憶的表達(dá)[27]。

2.3 非條件刺激提取消退任務(wù) 但是，條件刺激提取消退任務(wù)也存在著局限性：現(xiàn)實(shí)情況下，成癮者可能會在多種不同的環(huán)境中使用成癮藥物，即會有多個(gè)不同的條件性刺激與非條件性刺激相關(guān)聯(lián)。然而，條件性刺激提取消退任務(wù)只能誘導(dǎo)與暴露的條件性刺激相關(guān)記憶的再鞏固過程，也就是說，應(yīng)用破壞記憶再鞏固的治療方法，需要將成癮者暴露于所有經(jīng)歷過的吸毒環(huán)境，這就限制了此方法的臨床應(yīng)用[4]。

對此，陸林課題組又發(fā)展了非條件刺激提取消退任務(wù)，通過給予小劑量藥物（非條件性刺激喚起）進(jìn)行消退。它通過調(diào)控杏仁核腦區(qū)離子型谷氨酸受體內(nèi)吞而發(fā)揮作用[28]，可以有效抹除與所有線索相關(guān)的病理性記憶。這一范式應(yīng)用條件更加寬廣，其效果能夠穩(wěn)定維持更長的時(shí)間。

為減少多次使用非條件刺激提取消退任務(wù)在人類試驗(yàn)中的不良影響，Xue等[29]研究者開發(fā)了新的普萘洛爾干預(yù)下的單次非條件刺激提取消退任務(wù)，并對大鼠和成人的尼古丁成癮實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該方法可以有效消除吸煙相關(guān)的記憶，降低多種吸煙相關(guān)線索誘發(fā)的心理渴求。Monsey等[30]發(fā)現(xiàn)，在可卡因相關(guān)線索記憶激活后，使用遺忘劑garcinol顯著削弱了2周后的記憶再鞏固。

非條件刺激提取消退任務(wù)具有更廣泛和持久的消退效果，但是，試驗(yàn)研究中的藥品只有β腎上腺素受體拮抗劑心得安被批準(zhǔn)給人類使用（但其也具有不良反應(yīng)[31-32]），其他藥物都不適合使用在人類身上[33]。因此，使用大鼠所做的記憶再鞏固的研究結(jié)果目前還無法應(yīng)用于臨床的成癮治療。

3 睡眠與記憶鞏固

Ackermann等[34]提出，清醒是記憶編碼和檢索的最佳時(shí)期，睡眠則是記憶鞏固的最佳時(shí)期。根據(jù)腦電波的變化特征，睡眠可分為慢波睡眠和快波睡眠兩種時(shí)相。慢波睡眠又稱非快速眼球運(yùn)動（non-rapid-eye movement，NREM）睡眠，可分為1、2、3、4期，代表著睡眠由淺入深的過程，有促進(jìn)生長和體力恢復(fù)的功能?？觳ㄋ遊35]也稱異相睡眠或快速眼球運(yùn)動（rapid-eye movement，REM）睡眠，能夠促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶以及精力的恢復(fù)。研究者采用分夜研究范式探究慢波睡眠和快速眼動睡眠對不同類型記憶的鞏固作用，提出了雙過程假說，指出慢波睡眠有益于依賴海馬的陳述性記憶的鞏固，包括情景記憶和語義記憶；而快速眼動睡眠則有益于不依賴海馬的非陳述性記憶的鞏固，包括程序性記憶和情緒記憶[34]。

行為學(xué)研究表明，學(xué)習(xí)后的睡眠可促進(jìn)記憶鞏固[36-37]。Kleim等[38]對蜘蛛恐懼癥患者進(jìn)行虛擬現(xiàn)實(shí)暴露治療研究，分為小睡和清醒兩組，即讓被試小睡或清醒90 min，1周后進(jìn)行效果評估，結(jié)果表明清醒組比小睡組對于蜘蛛的恐懼感以及災(zāi)難認(rèn)知感更為明顯，即睡眠促進(jìn)了療效。另一項(xiàng)研究對社交焦慮障礙進(jìn)行暴露治療[39]，得到的結(jié)果顯示，與清醒組相比，暴露后小睡組雖然沒有在自我報(bào)告分?jǐn)?shù)上表現(xiàn)出更大變化，但卻在由社會壓力引起的應(yīng)激生理指標(biāo)上下降更多。這表明學(xué)習(xí)后的睡眠對與新記憶相關(guān)的生理反應(yīng)可能也有潛在影響。另外，學(xué)習(xí)后的睡眠不足也會影響記憶的鞏固。Sharma等[40]的研究表明，在恐懼激活后立即剝奪睡眠的小鼠在恐懼記憶回憶任務(wù)中的表現(xiàn)明顯差于睡眠對照組，說明睡眠不足可能會阻止記憶的重新鞏固。此外，在睡眠中再次給被試施加學(xué)習(xí)時(shí)的線索刺激也可以促進(jìn)對該學(xué)習(xí)的記憶鞏固。Arzi等[41]在一項(xiàng)戒煙的研究中發(fā)現(xiàn)，在睡眠N2及REM期給予吸煙者香煙和不愉悅氣味的混合嗅覺刺激，可以通過建立香煙與不愉悅氣味的聯(lián)結(jié)顯著提高睡眠后吸煙者的戒煙效果。Ai等[42]以聲音作為條件刺激、電擊作為無條件刺激，在慢波睡眠期讓被試暴露于線索聲音，加劇了被試在后測任務(wù)中的恐懼反應(yīng)，同時(shí)說明在不同的意識狀態(tài)下，再次暴露于相同的聽覺線索對恐懼表達(dá)有不同的影響。

4 展望：結(jié)合睡眠的提取消退范式

人類在睡眠過程中可接收到外界的信息，這使得在睡眠過程中通過刺激激活記憶再鞏固期并完成消退訓(xùn)練成為可能。提取消退范式除了要求被試充分提取記憶并在再鞏固時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行消退任務(wù)，其干預(yù)效果的關(guān)鍵還在于消退任務(wù)需要經(jīng)過鞏固才能起效[43-44]。記憶再鞏固時(shí)，激活的記憶的更新需要一個(gè)延遲才能在行為中顯現(xiàn)出來，也就是說，變化只有在一段時(shí)間（通常是睡眠）后才會明顯[45]。在一項(xiàng)條件性恐懼記憶的干預(yù)試驗(yàn)中，干預(yù)后3 h的測試，提取消退范式的效果相較于傳統(tǒng)消退更弱，而在提取消退后12 h進(jìn)行測試，間隔期間有睡眠的被試顯示出對恐懼記憶返回的抑制[46]。睡眠具有鞏固和增強(qiáng)記憶的作用，研究者認(rèn)為睡眠可以將習(xí)得的信息整合到長時(shí)記憶的網(wǎng)絡(luò)中[44,47]。因此，結(jié)合睡眠的提取消退范式可以使消退訓(xùn)練習(xí)得的記憶在睡眠中得到鞏固和強(qiáng)化。艾思志等[48]發(fā)現(xiàn)在睡眠狀態(tài)下暴露食物相關(guān)聲音線索與在清醒狀態(tài)下相比更可能增加個(gè)體對低價(jià)值食物的偏愛，說明睡眠中個(gè)體對刺激更為敏感。另外，在睡眠中進(jìn)行試驗(yàn)操控，可以使被試避免在清醒狀態(tài)下的負(fù)性情緒的重現(xiàn)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。結(jié)合上述睡眠較清醒狀態(tài)下的干預(yù)的優(yōu)勢，有必要探究結(jié)合睡眠的提取消退范式在成癮干預(yù)中的臨床應(yīng)用。

已有研究發(fā)現(xiàn)，在慢波睡眠階段進(jìn)行恐懼記憶消退的可行性[49]，考慮到不同睡眠階段與不同種類的記憶相關(guān)，未來應(yīng)針對不同睡眠階段與消退訓(xùn)練干預(yù)效果的關(guān)系進(jìn)行實(shí)證研究。此外，雖然在恐懼記憶的研究中證實(shí)了睡眠與記憶提取消退范式結(jié)合的消退效果，但這種方式是否在物質(zhì)成癮干預(yù)中同樣起效尚不明確，清醒和睡眠狀態(tài)下進(jìn)行記憶提取消退的效果有何差異和長期效果如何也有待進(jìn)一步的實(shí)證研究。