子宮內(nèi)膜異位癥合并自身免疫性疾病的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展①

余凱慧 汪利群

（南昌大學(xué)附屬婦幼保健院生殖健康科，江西省婦幼保健院生殖健康科，南昌 330000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種慢性婦科疾病，是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體或間質(zhì)），在子宮腔被覆內(nèi)膜及宮體肌層以外的部位生長、浸潤，進(jìn)而引發(fā)慢性疼痛、不孕、包塊等一系列臨床特征的一種婦科常見?。?］。其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，EMs 的發(fā)病機(jī)制仍是我們亟待解決的問題。近年來，隨著免疫學(xué)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)EMs 患者的細(xì)胞免疫及體液免疫功能均有明顯變化，如NK 細(xì)胞活性下降、巨噬細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞毒性的增加、T 細(xì)胞及B 細(xì)胞異?；罨?，以及一系列免疫炎癥因子升高和自身抗體的產(chǎn)生等異常改變，從而推測免疫因素是導(dǎo)致EMs 發(fā)生的重要原因之一。自身免疫功能失調(diào)可能參與內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展，并作為內(nèi)異癥發(fā)生的前驅(qū)狀態(tài)而引起發(fā)?。?-3］。此外大量臨床研究證實EMs 患者合并自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的比率明顯比正常人增高，而且在發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸上均有關(guān)聯(lián)［4-5］。比如某些改善病情抗風(fēng)濕藥物（來氟米特、羥氯喹），免疫抑制劑（沙利度胺、雷公藤）以及生物制劑（依那西普、英夫利昔單抗）等均在動物模型中被證實能有效降低異位病灶的大小和EMs 的發(fā)生［6-7］。此外有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合孕三烯酮治療EMs 的具有較好的臨床療效，但大多數(shù)抗風(fēng)濕藥及免疫調(diào)節(jié)劑治療EMs 的療效和安全性仍缺乏臨床驗證［8］。因此EMs的發(fā)生發(fā)展不僅與自身免疫性疾病密切相關(guān)，而且存在相互影響的可能。本文就近年來EMs 合并自身免疫性疾病的可能機(jī)制、發(fā)病率和臨床特征等研究進(jìn)展做一綜述。

1 EMs 與自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）

AITD 是由于自身免疫紊亂導(dǎo)致的一種器官特異性自身免疫性疾病，主要包括Graves 病和橋本甲狀腺炎?？梢鹋圆辉?，流產(chǎn)或早產(chǎn)等不良后果［9-10］。近年來，有研究表明，EMs可能與AITD 存在聯(lián)系。PORPORA 等［3］對148 例患有EMs 的婦女與150 例普通婦女對照研究發(fā)現(xiàn)有54.4%EMs 患者患有甲狀腺自身免疫性疾病，普通婦女中只有9.3%。而其他甲狀腺疾病的患病率無顯著性差異。不僅如此，TSH 受體抗體（TRAb）及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）抗體滴度升高程度也被證實與EMs 的嚴(yán)重程度有關(guān)［11］。

目前研究認(rèn)為腹腔內(nèi)環(huán)境的改變，特別是細(xì)胞免疫應(yīng)答及其細(xì)胞因子的異常等改變，促進(jìn)了異常免疫反應(yīng)的異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的免疫逃逸、黏附、侵襲、血管生成和增殖等病理生理過程，從而導(dǎo)致EMs的發(fā)生發(fā)展［12］。這些免疫學(xué)改變會影響子宮內(nèi)膜容受性、卵泡液、精子活動性和胚胎細(xì)胞毒性，從而降低EMs 患者的生育能力［2］。EMs 被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾病。雌激素可通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)在Graves 疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用［13］。ESR2 的多態(tài)性與Graves 疾病的易感性有關(guān)［14］。最近，通過微陣列和免疫組織化學(xué)方法在EMs 患者中證實了雌激素受體β 基因（ESR2）的差異表達(dá)［15］。ESR2 功能的改變可能是Graves 病和EMs 之間的共同紐帶。而且有研究表明甲狀腺激素可增加子宮內(nèi)膜對雌激素敏感性，同時可提高血液循環(huán)中瘦素水平，促進(jìn)血管生長，也是維持子宮內(nèi)膜容受性重要因素。同樣，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體22 型（PTPN22）基因編碼一種由造血細(xì)胞表達(dá)的酪氨酸磷酸酶，可通過抑制T 細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)并在激活髓樣細(xì)胞模式識別受體后選擇性促進(jìn)Ⅰ型干擾素應(yīng)答而充當(dāng)免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，且等位基因變異被發(fā)現(xiàn)與AITD 有關(guān)，同時有研究證實PTPN22（C1858T）基因多態(tài)性可能是子宮內(nèi)膜異位癥的重要遺傳誘因，進(jìn)一步從基因角度證明了內(nèi)異癥與AITD之間的潛在聯(lián)系［16-17］。

有意思的是，其相關(guān)性在動物模型中也被證實，在植入異位子宮內(nèi)膜的實驗性自身免疫性甲狀腺炎的小鼠模型中，植入物的大小與甲狀腺激素T3和T4的濃度之間呈正相關(guān)，而在植入異位子宮內(nèi)膜的實驗性毒性甲狀腺功能減退的小鼠模型中，使用甲巰咪唑處理8周后小鼠的子宮內(nèi)膜異位植入物小1.9 倍（P＜0.05）比對照動物輕1.8 倍。表明甲狀腺激素可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位植入物的生長，以及抗甲狀腺藥物可能會對EMs 病灶產(chǎn)生影響［11］。此外有研究指出，合并Graves 病的內(nèi)異癥患者與正常婦女相比，對亮丙瑞林的治療反應(yīng)明顯減弱，表現(xiàn)為痛經(jīng)及經(jīng)量增多癥狀無緩解、血清CA125 水平持續(xù)高值，提示甲狀腺功能及免疫正?？赡苁蔷S持、保障內(nèi)異癥治療藥物發(fā)揮作用、抑制異位病灶生長的基礎(chǔ)條件之一［18］。

綜上，EMs人群并發(fā)AITD及甲狀腺自身抗體陽性率高于一般人群，而且甲狀腺疾病的某些治療直接或間接的對EMs 患者產(chǎn)生影響，同時合并AITD可能影響EMs 的有效治療，因此對EMs 患者進(jìn)行甲狀腺自身抗體篩查是有必要的，而且對于TPOAb 以及TgAb 陽性但甲狀腺功能正常的自身免疫患者應(yīng)定期進(jìn)行婦科體檢，避免EMs導(dǎo)致的不孕發(fā)生。

2 EMs 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE 是一種累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，影響包括皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟在內(nèi)的多個系統(tǒng)。主要在女性中觀察到，女性激素可能在其病因中起作用。有研究表明SLE 與EMs 之間存在關(guān)聯(lián)［19］。SINAII 等［20］的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與一般美國女性人群相比，EMs 女性的SLE 患病率明顯更高（患病率=20.7%，95%CI：14.3～29.9，P＜0.001），且EMs 婦女發(fā)生SLE 的風(fēng)險高達(dá)為1.5 倍。而且在≤45 歲的女性和有不育史的女性中關(guān)聯(lián)最強，月經(jīng)初潮早，外源性激素的使用，包括口服避孕藥和激素替代療法，以及手術(shù)絕經(jīng)都與SLE的風(fēng)險相關(guān)，EMs 可能是SLE 發(fā)生的危險因素，亦或是相互影響［21］。

既往研究表明EMs和SLE中都觀察到了高度的免疫監(jiān)視，不僅具有臨床特征，而且具有免疫學(xué)特征，如抗核抗體的存在、體液免疫反應(yīng)增強和炎癥細(xì)胞因子水平升高等［22］。EMs可能是由異常的免疫反應(yīng)引起的，該反應(yīng)影響女性對子宮內(nèi)膜組織子宮外生長的敏感性，這種潛在的免疫功能障礙也可能使個體在生命后期處于全身性自身免疫性炎癥疾病的風(fēng)險中，或EMs 本身可能會觸發(fā)與SLE 發(fā)生有關(guān)的免疫反應(yīng)［19］。

有研究表明，EMs 診斷后，SLE 的診斷發(fā)生時間為0.6～16.6 年，SLE 的中位時間為6.2 年［21］。一位有40 年的家族性EMs 病史的女性，在50 歲時，診斷為SLE，而在接下來的12年中，又確認(rèn)了4種自身免疫性疾病，研究人員在對她的整個外顯子基因組進(jìn)行測序時確認(rèn)了多種患自身免疫性疾病的風(fēng)險基因型。其中，PTPN22 1858 C/T 基因變異與12 種自身免疫或自身免疫相關(guān)疾病相關(guān)，且尤其與SLE 相關(guān)［23］。有文獻(xiàn)支持二氧化硅、吸煙、口服避孕藥、絕經(jīng)后激素治療與SLE 的風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)，但內(nèi)異癥是否有相同的易感因素尚且不清楚［24］。到目前為止，雖然內(nèi)異癥表現(xiàn)出與SLE的相關(guān)性，但不確定內(nèi)異癥本身、遺傳、原發(fā)不孕或其他因素是否與SLE 風(fēng)險增加有關(guān)。遺憾的是，目前國內(nèi)并沒有研究來證明此相關(guān)性，也不清楚內(nèi)異癥是否有自身免疫疾病相同的易感因素，希望在今后的研究中能解釋這一現(xiàn)象。為了闡明這種關(guān)聯(lián)，將來有必要對涉及EMs 診斷的時間和嚴(yán)重性的長期隨訪進(jìn)行前瞻性研究。

3 EMs 和炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）

IBD 是一種慢性復(fù)發(fā)性胃腸道疾病，包括兩種主要的表型，即潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD），可引起女性痛經(jīng)、腹痛及腹瀉等癥狀。長期以來，研究一直認(rèn)為IBD 是在一定的遺傳背景下，在某些環(huán)境因素的誘發(fā)下機(jī)體免疫功能紊亂的一種自身免疫性疾病。IBD 的特征是生產(chǎn)各種促炎細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-1）和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。其中粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）是造血生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑，屬于積極參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，一般用于描述CD 和UC 等炎癥性疾病，且抗GM-CSF自身抗體（Ab）與其嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和復(fù)發(fā)相關(guān)［25］。有研究發(fā)現(xiàn)EMs 患者血清中的抗GM-CSF Ab水平也顯著升高，尤其是在深層EMs患者中顯著升高［26］。EMs 的發(fā)病機(jī)制還以免疫系統(tǒng)缺陷為特征，該免疫系統(tǒng)可使異位組織持續(xù)存在并引起癥狀。同樣，免疫系統(tǒng)失調(diào)和炎癥細(xì)胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶在介導(dǎo)IBD 疾病中起關(guān)鍵作用。此外治療這兩種疾病可以使用類似的抗炎和免疫調(diào)節(jié)藥物，提示兩者可能存在某種程度的相關(guān)性，日后需進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來探討［27-28］。

丹麥一項關(guān)于EMs 患者合并CD 和UC 風(fēng)險的全國性的隊列研究表明，EMs 女性患者的IBD 總體風(fēng) 險（SIR=1.5，95%CI：1.4～1.7）、UC（SIR=1.5，95%CI：1.3～1.7）和CD（SIR=1.6，95%CI：1.3～2.0），即使在診斷為EMs 后的20 年內(nèi)發(fā)生UC 及CD 風(fēng)險也同樣增高，表明疾病之間存在真正的關(guān)聯(lián)［29］。但LEE 等［30］比較EMs和IBD 表型、預(yù)后、治療方法后指出兩組間無顯著性差異，而且EMs 不會影響IBD 的自然病程，但該研究納入人數(shù)較少，可能存在納入偏倚。EMs 的發(fā)病機(jī)制以免疫系統(tǒng)缺陷為特征，免疫系統(tǒng)缺陷可使異位組織持續(xù)存在并引起癥狀。同樣，免疫系統(tǒng)失調(diào)和炎癥細(xì)胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶在介導(dǎo)IBD 疾病中起關(guān)鍵作用［31］。這種相似可能是有一定意義的，而且腸道EMs 可能會由于其相似的腸道癥狀和體征，鏡下改變等而無法正確診斷，在臨床和病理上均被認(rèn)為可模擬炎癥性腸病。

有許多文獻(xiàn)報道腸道EMs 在疾病初期診斷困難，容易混淆，因而需要充分研究兩種疾病的共同分子機(jī)制以及更專業(yè)的知識和更完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免引發(fā)其他更嚴(yán)重的后果。

4 EMs 和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA 是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的慢性炎癥性自身免疫性疾病。SINAII 等［20］對兩項橫斷面研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與普通女性相比，EMs女性患者的RA 風(fēng)險顯著增加。隨后，有學(xué)者使用腹腔鏡檢查證實EMs 與隨后發(fā)生RA 顯著相關(guān)，這對調(diào)整影響RA發(fā)生危險因素有指導(dǎo)意義［21］。

NK 細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，KIR 是NK 細(xì)胞表達(dá)的膜糖蛋白家族，可影響NK 細(xì)胞的活性［32-33］。既往研究提示激活受體KIR2DS2 與類風(fēng)濕疾病的發(fā)生有密切關(guān)系［34］。最新研究表明EMs 的KIR 著絲粒A/A 單倍型數(shù)量比對照組增加，而在中國漢族人群中EMs 具有KIR2DS2 陽性個體數(shù)量減少的特征，提示KIR 基因型與EMs 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［35］。此外炎癥介質(zhì)在EMs 和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中也存在相似的作用。緩激肽（bradykinin，BK）是一種炎癥介質(zhì)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病中水平升高。體外實驗表明，IL-1β 誘導(dǎo)宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞（endometriotic stromal cells，ESC）上的BKR-B1 和BKR-B2 對這些受體的激活顯著誘導(dǎo)了ESC 中內(nèi)皮素1的表達(dá)，而拮抗劑HOE-140完全否定了內(nèi)皮素1的表達(dá)［36］。有研究證明了EMs 中BK 軸的存在和功能，阻斷內(nèi)皮素1可以有效減輕疼痛，并為EMs相關(guān)的疼痛建立了潛在的新治療靶標(biāo)。CCL21是一種趨化因子，負(fù)責(zé)將表達(dá)CCR7 的淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞募集到次級淋巴組織中，CCL21 還可以共同刺激幼稚T 細(xì)胞的擴(kuò)增并增加Th1 細(xì)胞因子、TNF-α 和IFN-γ的分泌。既往研究表明RA患者CCL21G等位基因頻率增加［37］。SUNDQVIST 等［38］研究表明EMs患者中也是以CCL21G 等位基因為主，且其表達(dá)水平與EMs 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時該研究發(fā)現(xiàn)CCL21 基因的變體可能與EMs 和RA 有關(guān)。因此提示EMs 與RA 可能存在共同的遺傳途徑。但需要進(jìn)一步的研究來驗證女性中這些基因的多態(tài)性，并闡明與疾病相關(guān)的多態(tài)性的功能作用。目前來看，除了上述證據(jù)，相關(guān)的研究并不多，有可能是其復(fù)雜的機(jī)制及關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)甚多的限制。仍然可以認(rèn)為，EMs女性合并癥的風(fēng)險可能比想象得要高。需要更多的研究來確定患有EMs 的婦女是否真的有這些合并癥的風(fēng)險。

5 總結(jié)與展望

除了上述介紹的4 種自身免疫性疾病，干燥綜合征、多發(fā)性硬化、乳糜瀉等其他自身免疫性疾病發(fā)生率在EMs 患者中也表現(xiàn)出增高趨勢。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，EMs 患者體內(nèi)自身免疫抗體及自身免疫性疾病發(fā)病率顯著高于對照組人群，而多種炎癥指標(biāo)、炎癥因子的變化及自身免疫相關(guān)通路的改變等均與內(nèi)異癥相關(guān)，都說明了內(nèi)異癥具有自身免疫性疾病的特征。同時，EMs 合并AITD、SLE、IBD、RA 等自身免疫性疾病的機(jī)制目前尚不清楚，可能涉及相似的免疫學(xué)及炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)、相同的風(fēng)險基因位點、敏感基因等，但仍需要大樣本人群對照研究以及全基因組關(guān)聯(lián)分析進(jìn)一步尋找共同的風(fēng)險基因，獲得可靠一致的研究結(jié)果。同時盡管EMs 的某些機(jī)制仍不清楚，但可以借鑒AITD、IBD、SLE、RA 和其他自身免疫性疾病的研究經(jīng)驗，為進(jìn)一步的EMs 研究確定突破性方面，并為新的治療靶點提供一些線索。臨床工作者對出現(xiàn)甲狀腺功能及抗體檢測異常、抗核抗體水平異常、存在消化道癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)提高警惕，早期識別可能合并的AITD、SLE、IBD、RA 病變，以便早期治療。