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      免疫蛋白酶體亞單位在疾病發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展①

      2022-01-06 06:45:30朱慧銘
      中國免疫學(xué)雜志 2021年23期
      關(guān)鍵詞:蛋白酶體抗原抑制劑

      朱慧銘 張 瑤 徐 平

      (貴州大學(xué)醫(yī)學(xué)院,貴陽 550025)

      泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system,UPS)是真核生物中特異性降解蛋白的主要途徑,參與細(xì)胞中幾乎所有生命活動(dòng)過程。蛋白酶體(Proteasome)是由20 S 催化核心顆粒(catalytic core particles,CPs)和19 S 調(diào)節(jié)顆粒(regulatory particles,RPs)組成的高度復(fù)雜的超分子復(fù)合物[1]。其中20 S CPs是蛋白酶體水解蛋白的核心,19 S RPs識(shí)別被泛素標(biāo)記的蛋白[2]。CPs 由4 個(gè)環(huán)組成:2 個(gè)α 外環(huán),無催化活性,將標(biāo)志蛋白牽拉至內(nèi)環(huán);2 個(gè)β 內(nèi)環(huán),是催化活化中心所在位置,負(fù)責(zé)降解被標(biāo)記的蛋白[3]。酶活性亞單位為β1、β2 和β5,受IFN-γ、TNF-α、炎癥反應(yīng)、氧化、一氧化氮等刺激后,β1、β2和β5亞基分別被免疫亞單位β1i(LMP2)、β2i(LMP10)和β5i(LMP7)取代,形成免疫蛋白酶體(圖1)[4-6]。與固有亞單位酶活性一樣,免疫蛋白酶體亞單位LMP2、LMP10 及LMP7 分別具有半胱天冬氨酸酶、胰蛋白酶及糜蛋白酶活性,不同的是胰蛋白酶和糜蛋白酶活性增強(qiáng),半胱天冬氨酸酶活性減弱,對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)[7-8]。免疫蛋白酶體區(qū)別于標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體的主要生物學(xué)特征是可誘導(dǎo)性和短暫性,面臨外界應(yīng)激條件時(shí)可快速合成,不需要時(shí)迅速恢復(fù)至正常狀態(tài)[9]。免疫蛋白酶體合成與否、合成量受細(xì)胞精密調(diào)控,失調(diào)將誘發(fā)各類疾病。

      圖1 標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體與免疫蛋白酶體結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of standard proteasome and immunoproteasome

      1 免疫蛋白酶體與標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體生物學(xué)功能比較

      1.1 降解不同來源蛋白 蛋白酶體免疫適應(yīng)機(jī)制非常迅速、短暫。宿主體內(nèi)MHCⅠ類分子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有效性取決于抗原肽快速生成[9]。蛋白酶體降解肽長度大致為3~22個(gè)氨基酸,其中不到15%降解肽序列符合MHCⅠ類肽長度(8 或9 個(gè)氨基酸),2/3 降解肽因序列肽段太短而不具有抗原提呈能力[10]。免疫蛋白酶體組裝速率較標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體快約4 倍(21 h vs 82 h),半衰期約是標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體的1/5(27 h vs 133 h)[11]。免疫蛋白酶體可產(chǎn)生大小不等的肽(包括抗原肽),這些抗原肽的中間位點(diǎn)較其內(nèi)部其他位點(diǎn)裂解概率更小。免疫蛋白酶體同時(shí)也能破壞、摧毀抗原肽[12]。免疫蛋白酶體底物特異性影響疏水性殘基肽酶切效率,改變抗原提呈表位數(shù),有利于免疫蛋白酶體在信號(hào)傳導(dǎo)和抗原提呈的特殊作用[13]。標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體傾向于降解來自自身蛋白(普遍存在和分化)的肽序列,而免疫蛋白酶體可更好降解來自病原體或腫瘤的特異性蛋白(MAGE-3)肽序列[12,14-15]。

      1.2 抗原提呈能力不同 由于催化亞單位改變與S1 袋(與氨基酸殘基相互作用部位)的構(gòu)象變化,LMP2比β1的S1袋更小,而LMP7、LMP10分別比β5、β2 的S1 袋更大,影響催化亞單位活性[16]。采用熒光肽測(cè)定免疫蛋白酶體活性發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體相比,其胰蛋白酶和糜蛋白酶活性增強(qiáng),半胱天冬氨酸酶活性減弱[8,17]。這種活性變化導(dǎo)致免疫蛋白酶體對(duì)堿性或疏水性氨基酸殘基的酶切能力更強(qiáng)。而MHCⅠ類分子對(duì)羧基端為堿性或疏水性氨基酸殘基多肽具有高親和力,使免疫蛋白酶體較標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體提高了MHCⅠ類肽質(zhì)量和數(shù)量[15]。MURATA 等[18]發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性抗原或變性蛋白在α 外環(huán)打開空間結(jié)構(gòu)后,進(jìn)入LMP 調(diào)節(jié)的蛋白酶體中,產(chǎn)生羧基端為堿性或疏水性氨基酸殘基的短肽,有利于肽段在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與MHCⅠ類分子的抗原結(jié)合溝槽結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜表面,被CD8+T 細(xì)胞識(shí)別,從而產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。DE VERTEUIL 等[19]比較原代樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和胸腺細(xì)胞MHCⅠ相關(guān)肽(MHCⅠassociated peptides,MIPs)發(fā)現(xiàn),MHCⅠ相關(guān)肽序列隱藏了1個(gè)與細(xì)胞功能相關(guān)的細(xì)胞類型特異性特征;對(duì)表達(dá)和不表達(dá)LMP10 和LMP7 的DC質(zhì)譜分析表明,免疫蛋白酶體亞單位表達(dá)顯著提高了MHCⅠ相關(guān)肽豐度,能夠誘發(fā)更強(qiáng)的CD8+T 細(xì)胞應(yīng)答,同樣,抑制免疫蛋白酶體使MHCⅠ類肽表達(dá)降低。KINCAID 等[20]發(fā)現(xiàn),病毒感染小鼠過程中,免疫蛋白酶體亞基三敲除(immunoproteasome tripleknockout,TKO)小鼠體內(nèi)MHCⅠ類抗原表位明顯低于野生型,而MHCⅡ類肽不受影響;MHCⅠ類結(jié)合肽質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),野生型和TKO 小鼠存在50%差異,這些差異刺激突變小鼠對(duì)野生型細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈移植排斥反應(yīng),表明免疫蛋白酶體在抗原提呈過程中發(fā)揮重要作用。GUIMAR?ES 等[21]觀察到,隨著小鼠CD4+和CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 減少,小鼠對(duì)布魯氏菌感染的敏感性降低,TKO 小鼠更易被感染,可能原因?yàn)槊庖叩鞍酌阁w缺乏對(duì)DC 的MHCⅠ類肽表達(dá)和抗原呈遞影響。NUSSBAUM 等[22]推翻了抗病毒CD8+T細(xì)胞應(yīng)答和塑造免疫優(yōu)勢(shì)通常需要免疫蛋白酶體的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)即使LMP7 基因敲除小鼠MHC抗原表位數(shù)比野生型減少50%,但病毒感染載量和總細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)無顯著差異。因此,免疫蛋白酶體表現(xiàn)出與底物更強(qiáng)的結(jié)合力,可更有效地產(chǎn)生MHCⅠ類分子抗原肽,對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)起重要作用。

      1.3 降解異常蛋白速率不同 與標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體相比,免疫蛋白酶體具有可誘導(dǎo)性,在快速清除新生氧化損傷蛋白中發(fā)揮重要作用。體外實(shí)驗(yàn)表明,免疫蛋白酶體比蛋白酶體優(yōu)先降解氧化損傷蛋白,且以更高速率降解氧合血紅蛋白[23]。慢性弓形蟲感染合并阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)小鼠腦組織中免疫蛋白酶體亞單位LMP2、LMP7、LMP10 mRNA水平升高5倍以上,β樣淀粉蛋白(Aβ)降解增加,提示免疫蛋白酶體降解可能是Aβ清除的新機(jī)制[24]。UGRAS 等[25]基于蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn),路易氏體癡呆(dementia with Lewy body,DLB)大腦組織中LMP7 表達(dá)較健康對(duì)照組上調(diào)(約3 倍),糜蛋白酶活性增加80%,抑制蛋白聚集,而標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體催化亞單位無變化,使得免疫蛋白酶體較標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體降解速率提高約2 倍(7 d 降解率100% vs 7 d 降解率約50%),表明免疫蛋白酶體誘導(dǎo)與去除錯(cuò)誤折疊蛋白和蛋白穩(wěn)態(tài)有關(guān),對(duì)清除有害蛋白、維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)、保護(hù)細(xì)胞功能具有重要作用。

      2 免疫蛋白酶體亞單位基因多態(tài)性是疾病發(fā)生的易感因素

      低分子量多肽(low molecular weight polypeptides,LMPs)是構(gòu)成免疫蛋白酶體20 S 的活性亞單位,其中,LMP2和LMP7基因位于6號(hào)染色體MHCⅡ類區(qū)域內(nèi)HLA DP 和HLA DQ 基因座間,LMP10 位于16號(hào)染色體。LMP 基因多態(tài)性不僅在不同國家、民族、地區(qū)存在差異,還是疾病易感的影響因素。QIAN 等[26]發(fā)現(xiàn),與亞洲人群不同,高加索人群中LMP2-60(R>H)與強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)相關(guān)。MA 等[27]發(fā)現(xiàn)LMP7-145(Q>K)顯著增加胃癌(gastric cancer,GC)易感性。BRUZZONIGIOVANELLI 等[28]發(fā)現(xiàn)LMP10 rs14178(A>G)基因多態(tài)性是慢性粒細(xì)胞白血病的高風(fēng)險(xiǎn)等位基因。ZHANG 等[29]發(fā)現(xiàn)LMP2-60和LMP7-145多態(tài)性在中國人群中普遍存在,其多態(tài)位點(diǎn)的單倍體型LMP2-60(R>C)-LMP7-145(Q>K)與腸道結(jié)核感染具有較強(qiáng)的遺傳易感關(guān)聯(lián)性,但2 個(gè)多態(tài)性單獨(dú)存在時(shí)并未發(fā)現(xiàn)易感關(guān)聯(lián)性。LV 等[30]發(fā)現(xiàn)單倍型LMP2-60(R)-LMP7-145(Q>K)和LMP2-60(R>C)-LMP7-145(Q>K)與腸道結(jié)核感染顯著相關(guān)。WANG等[31]在海南黎族人群中發(fā)現(xiàn),LMP7-145(Q>K)是肺結(jié)核感染的易感因素。YANG 等[32]發(fā)現(xiàn)LMP7-145(Q>K)可降低新疆哈薩克族人群患食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)風(fēng)險(xiǎn),而LMP2-60(R>C)是ESCC 的易感因素。免疫蛋白酶體亞單位基因多態(tài)性影響其水解后肽段數(shù)量與活性,因而對(duì)抗原處理和提呈過程起到限制作用,從而誘發(fā)各類疾?。?3-34]。MISHTO 等[34]發(fā)現(xiàn)LMP2-60(R>H)影響HLA-A*02限制性表位MBP111-119生成,是降低意大利女性患多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)風(fēng)險(xiǎn)的原因。SUGIMOTO 等[33]研究發(fā)現(xiàn),LMP7-49(Q>K)可改變其電荷(從不帶電荷變?yōu)閹щ姾桑赡墚a(chǎn)生功能性后果,影響IFN 治療后的丙型肝炎患者HCV病毒清除。

      3 免疫蛋白酶體亞單位表達(dá)失調(diào)與疾病相關(guān)性分析

      3.1 免疫蛋白酶體亞單位與自身免疫性疾病 免疫蛋白酶體亞單位在多種自身免疫性疾病中表達(dá)失調(diào),如MS、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、AS、狼瘡性腎炎(lupus nephritis)等[35-37]。NAKAMURA 等[38]對(duì)皮肌炎(dermatomyositis,DM)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)和其他皮膚?。ㄣy屑病、特異性皮炎、扁平苔蘚)患者皮膚的定量蛋白質(zhì)組比較研究發(fā)現(xiàn),與健康者相比,免疫蛋白酶體亞單位LMP2僅在DM 和SLE 中表達(dá)上調(diào)(>2.5倍),且qPCR實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)LMP2僅在這兩類皮膚病患者中高表達(dá),提示雖然都是皮膚病,但LMP2 特異性從轉(zhuǎn)錄到翻譯水平在DM 和SLE患者中異常高表達(dá)。MS 是最常見的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病,KIRBY 等[39]基于免疫組化染色法發(fā)現(xiàn)MS患者腦白質(zhì)區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞中LMP7 表達(dá)顯著升高,尤其是髓鞘無法再生的區(qū)域,提示LMP7異常高表達(dá)是引發(fā)MS 患者慢性脫髓鞘病變的主要因素。與健康對(duì)照組相比,復(fù)發(fā)型MS 患者LMP7 在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平表達(dá)均顯著下降,接受持續(xù)1 年肌內(nèi)注射重組IFNβ-1a(3 次/周)的患者較未接受注射的患者LMP7表達(dá)顯著上升,提示LMP7表達(dá)可用于評(píng)估復(fù)發(fā)型MS免疫力及IFN-β臨床療效[40]。

      3.2 免疫蛋白酶體亞單位與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病與大腦中蛋白聚合物增加有關(guān)。免疫蛋白酶體誘導(dǎo)合成發(fā)生在蛋白聚集導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的過程中[41]。部分神經(jīng)退行性疾病,如AD、亨廷頓?。℉untington's disease,HD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)動(dòng)物模型腦內(nèi)免疫蛋白酶體表達(dá)上調(diào)[25,42-44]。免疫蛋白酶體亞單位LMP2、LMP7和LMP10 表達(dá)增加促進(jìn)并誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡[45]。隨著年齡增長,腦中免疫蛋白酶體表達(dá)增加,與清除氧化損傷蛋白有關(guān)[42]。免疫蛋白酶體亞單位LMP2和LMP7表達(dá)明顯升高,可能對(duì)受損的UPS 起代償保護(hù)作用。神經(jīng)退行性疾病患者腦內(nèi)存在過多變性蛋白或氧化損傷蛋白,伴有ATP 能量代謝障礙,導(dǎo)致UPS 功能不足。而慢性炎癥和衰老等應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫蛋白酶體表達(dá)上調(diào),比標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體可發(fā)揮更有效的修復(fù)功能,從而保護(hù)神經(jīng)組織(表1)[6]。

      表1 免疫蛋白酶體亞單位與疾病Tab.1 Immunoproteasome subunits and disease

      3.3 免疫蛋白酶體亞單位與腫瘤 研究發(fā)現(xiàn),LMP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中表達(dá)失調(diào)。免疫蛋白酶體過度表達(dá)產(chǎn)生更多免疫原性抗原,促進(jìn)更多免疫應(yīng)答發(fā)生[46]。KALAORA 等[47]在472 例黑色素瘤患者腫瘤基因組圖譜(TCGA)中觀察到LMP7和LMP2基因組和轉(zhuǎn)錄組呈高頻率擴(kuò)增和表達(dá),進(jìn)一步對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行系統(tǒng)的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)肽和免疫反應(yīng)分析,發(fā)現(xiàn)LMP2 和LMP7 過表達(dá)細(xì)胞殺傷作用更強(qiáng),產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng),對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗CTLA-4 和抗PD-1)治療的黑色素瘤患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),LMP2 和LMP7 高表達(dá)提高黑色素瘤患者存活率和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。而KOERNER 等[48]研究發(fā)現(xiàn),LMP7 在結(jié)直腸癌小鼠模型中高表達(dá),通過抑制LMP7 活性進(jìn)而抑制Th 細(xì)胞分化和細(xì)胞因子分泌,最終可抑制結(jié)直腸癌發(fā)展。

      免疫蛋白酶體低表達(dá)可能是抗原丟失而失去免疫保護(hù)的原因之一。整合基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),早期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與免疫蛋白酶體下調(diào)有關(guān)。由于免疫蛋白酶體亞單位對(duì)抗原表達(dá)的影響,導(dǎo)致HLA 結(jié)合肽明顯減少,為間充質(zhì)表型的NSCLC 細(xì)胞中免疫蛋白酶體亞單位下調(diào)表達(dá)提供了有力證據(jù)[49]。LMP7 在60%乳腺癌患者中低表達(dá),且在三陰性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組中LMP7 低表達(dá)或不表達(dá)患者無病生存期要短于高表達(dá)患者,是三陰性乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組無病生存的較好的預(yù)后因素(表1)[50]。

      3.4 免疫蛋白酶體亞單位與心腦血管疾病 LMP參與血管和心肌生成,脫氧醋酸皮質(zhì)酮(deoxycorticosterone acetate,DOCA)-鹽和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等高血壓刺激物可導(dǎo)致心臟中免疫蛋白酶體亞單位LMP10 和LMP7 上調(diào)。Ang Ⅱ誘導(dǎo)LMP10 上調(diào)促進(jìn)AKT/IKK 信號(hào)激活,從而誘導(dǎo)IKBα 磷酸化和降解,最終導(dǎo)致高血壓視網(wǎng)膜病變中NF-κB 靶基因激活,影響血管通透性、超氧化物歧化酶生成及炎癥反應(yīng)[51]。而LMP10 敲除小鼠可明顯減輕DOCA-鹽引起的血壓升高、心功能不良、心肌肥厚、心肌纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[52]。微陣列分析發(fā)現(xiàn),LMP7 在心肌肥厚和心力衰竭患者中高表達(dá),qPCR證實(shí)LMP7 mRNA上調(diào)約2倍,通過抑制自噬誘導(dǎo)導(dǎo)致心肌肥厚。敲除LMP7 可有效抑制Ang Ⅱ所致心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞自噬[53]。FARINI等[54]發(fā)現(xiàn),MDX 小鼠(Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥DMD 小鼠模型)及源自DMD患者的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞心肌細(xì)胞中免疫蛋白酶體表達(dá)異常,抑制免疫蛋白酶體可改善MDX小鼠心肌病,并抑制心臟纖維化發(fā)展。

      腦卒中為常見的腦血管動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥,可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙,嚴(yán)重者可危及生命。免疫蛋白酶體亞單位在小鼠缺血性腦卒中模型中上調(diào),可能參與缺血性腦卒中的病理生理過程。CHEN 等[55]采用定量ELISA法檢測(cè)缺血性腦卒中患者血漿免疫蛋白酶體亞單位,發(fā)現(xiàn)與沒有早期出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)患者相比,HT 患者LMP 上調(diào)(P<0.001)。進(jìn)一步對(duì)出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,發(fā)現(xiàn)LMP2、LMP10、LMP7是出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。GUO等[56]研究發(fā)現(xiàn),LMP 抑制劑PR-957 可抑制STAT-3通路,在調(diào)節(jié)中腦動(dòng)脈閉塞小鼠炎癥性和抗炎Th細(xì)胞平衡中發(fā)揮作用,對(duì)缺血性腦卒中起神經(jīng)保護(hù)作用,為腦卒中治療、干預(yù)免疫系統(tǒng)提供了新的策略(表1)。

      3.5 免疫蛋白酶體亞單位與感染性疾病 抑制免疫蛋白酶體可能會(huì)增加病毒、真菌、寄生蟲、細(xì)菌感染易感性,但LMP 與感染性疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確[21,24,57]。免疫反應(yīng)分為兩類,一類是適應(yīng)性免疫反應(yīng),病毒蛋白通過LMP 降解作用和修飾功能產(chǎn)生與MHCⅠ類分子結(jié)合的配體,被細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞識(shí)別和溶解。豬繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)感染的肺和胸腺中LMP2、LMP10 和LMP7表達(dá)顯著升高,促進(jìn)MHCⅠ類分子抗原提呈,激活CD8+T 淋巴細(xì)胞[58]。另一類是固有免疫反應(yīng),抑制免疫蛋白酶體加劇小鼠全身性白色念珠菌感染,導(dǎo)致敗血癥和腎衰竭,最終導(dǎo)致死亡。免疫蛋白酶體在宿主對(duì)抗白色念珠菌等其他病原體感染防御中也扮演特定角色,抑制Th細(xì)胞分化和IL-23分泌,影響固有免疫[57]。

      LMP 與抗病原微生物相關(guān)性按生物功能合成分為3類:①抑制LMP基因轉(zhuǎn)錄表達(dá):人巨細(xì)胞病毒(HCMV)和鼠巨細(xì)胞病毒(MCMV)均不改變標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體成分,但阻止LMP 轉(zhuǎn)錄表達(dá)及免疫蛋白酶體形成[59];②抑制LMP 基因翻譯表達(dá):qPCR 和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明,HCV 感染在轉(zhuǎn)錄水平上不影響免疫蛋白酶體誘導(dǎo)合成,蛋白水平上抑制免疫蛋白酶體誘導(dǎo)合成[60];③干擾免疫蛋白酶體組裝:水泡性口炎病毒(VSV)基質(zhì)蛋白通過結(jié)合至免疫蛋白酶體亞單位LMP2 減少M(fèi)HCⅠ類肽產(chǎn)生,使感染細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)和清除(表1)[61]。

      4 免疫蛋白酶體抑制劑與疾病

      免疫蛋白酶體抑制劑通過影響抗原提呈功能、抑制T細(xì)胞活性和相關(guān)細(xì)胞因子分泌選擇性阻斷免疫蛋白酶體亞單位表達(dá)發(fā)揮治療作用。因此免疫蛋白酶體被認(rèn)為是癌癥和自身免疫性疾病治療靶點(diǎn)(表2)[62-63]。

      表2 免疫蛋白酶體抑制劑與疾病Tab.2 Immunoproteasome inhibitor and diseases

      ONX0914(PR-957)是基于三肽環(huán)氧酮的LMP7特異性抑制劑,目前處于臨床前研究階段,對(duì)自身免疫性疾?。≧A、1型糖尿病、結(jié)腸炎和SLE)和多發(fā)性骨髓瘤效果顯著,可減少細(xì)胞浸潤并阻止T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 和IL-2,損傷Th1 分化而不影響Th2 細(xì)胞分化[64-65]。而BASLER 等[66]發(fā)現(xiàn),長時(shí)間暴露于ONX0914的細(xì)胞會(huì)同時(shí)抑制LMP2和LMP7表達(dá),阻斷自身免疫。LMP2 和LMP7 的共抑制作用是抑制MHCⅠ類抗原肽表達(dá)、IL-6產(chǎn)生和Th17分化所必需的,協(xié)同抑制可顯著改善結(jié)腸炎癥狀。

      KZR-616 是在ONX0914 基礎(chǔ)上開發(fā)的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑,與β5 亞基的交叉反應(yīng)最弱,是目前唯一進(jìn)入臨床試驗(yàn)的免疫蛋白酶體抑制劑。該抑制劑在不影響正常免疫功能的情況下,對(duì)治療SLE 和LN 等自身 免疫性 疾病 動(dòng) 物模 型有效[67]。KZR-616 有望成為自身免疫性疾病治療的新選擇。值得注意的是,M3258 作為靶向LMP7 選擇性免疫蛋白酶體抑制劑,將與地塞米松聯(lián)合用藥進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤治療Ⅰ期臨床試驗(yàn)[70]。

      基于標(biāo)準(zhǔn)蛋白酶體抑制劑的結(jié)構(gòu)特征衍生的另外2 類選擇性免疫蛋白酶體抑制劑:其他短肽類共價(jià)結(jié)合類、短肽類非共價(jià)結(jié)合類?;衔?-CA作為其他短肽類共價(jià)結(jié)合選擇性免疫蛋白酶體抑制劑,可在低于細(xì)胞毒性誘導(dǎo)的濃度下阻斷β5 活性,從而抑制TNF-α 和IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生[68];PKS21221 作為短肽類非共價(jià)結(jié)合選擇性免疫蛋白酶體抑制劑,選擇性誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞死亡,抑制T細(xì)胞增殖[69]。

      5 總結(jié)及展望

      免疫蛋白酶體的主要功能是通過抗原提呈調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。免疫蛋白酶體表達(dá)失調(diào)參與多種疾病發(fā)生發(fā)展,在自身免疫性疾?。≧A、SLE、MS、AS、DM)、神經(jīng)退行性疾?。ˋD、HD、ALS、PD)、心腦血管疾?。ㄈ毖阅X卒中、心肌肥厚和心力衰竭)、感染性疾?。ú《?、細(xì)菌、真菌感染)中表達(dá)上調(diào),而在癌癥中呈不同趨勢(shì),在黑色素瘤、結(jié)直腸癌中表現(xiàn)為上調(diào),其過度表達(dá)會(huì)增強(qiáng)免疫應(yīng)答;而在NSCLC和乳腺癌中下調(diào),過少則會(huì)導(dǎo)致免疫逃逸。此外,免疫蛋白酶體亞單位基因多態(tài)性是疾病的易感因素,因此,合理調(diào)節(jié)免疫蛋白酶體活性將有利于疾病治療。免疫蛋白酶體選擇性抑制劑作為新興的臨床藥物開發(fā)和治療靶點(diǎn),在不影響蛋白酶體的情況下選擇性抑制免疫細(xì)胞活性,從而減少藥物毒性。

      肺部疾病的臨床癥狀和影像學(xué)特征極為相似,給疾病精準(zhǔn)鑒別診斷和及時(shí)治療帶來困難。近年課題組基于精準(zhǔn)定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比較了不同肺部疾病患者外周血中全局性蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)表達(dá)變化,發(fā)現(xiàn)免疫蛋白酶體關(guān)鍵性亞基及其參與的抗原呈遞、泛素化修飾等關(guān)聯(lián)通路及蛋白在不同類型肺部疾病中差異表達(dá),且隨感染程度呈規(guī)律性變化,此結(jié)果基于流式標(biāo)記技術(shù)和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)在多例臨床樣本中得到了驗(yàn)證,多個(gè)關(guān)聯(lián)性分子的進(jìn)一步開發(fā)有望成為肺部疾病類型快速、精準(zhǔn)診斷及預(yù)后療效判斷的輔助手段。

      綜上所述,LMP 不僅可作為潛在生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后,還可作為藥物治療靶點(diǎn),開發(fā)新的特異性免疫蛋白酶體抑制劑,實(shí)現(xiàn)對(duì)LMP活性的合理調(diào)節(jié)。進(jìn)一步臨床前研究需要深刻描述LMP 在多種疾病中調(diào)節(jié)不同免疫細(xì)胞亞群的功能和分化作用,更充分地確定免疫蛋白酶體作為癌癥、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫相關(guān)疾病治療目標(biāo)的潛力。

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