馬良秀,左 慧,徐 峰

(1.浙江樂普藥業(yè)股份有限公司,浙江 臺州 318000;2.臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)制藥研究所，浙江 臺州 318000)

在2004年，全球估計有3590至4430萬人與人類免疫缺陷病毒相伴生存，其中430至640萬人屬于新發(fā)感染病例，另外有280至350萬人死于艾滋病[1-3]。這些數(shù)字并在不斷增長中，其中東亞、東歐、中亞等地區(qū)漲幅最快。感染最嚴(yán)重的地區(qū)仍然是撒哈拉以南非洲，其次是南亞與東南亞[4-5]。

微通道反應(yīng)器技術(shù)就是近年來發(fā)展起來的一項用于化學(xué)合成技術(shù)，特別是用于制備醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥產(chǎn)品等的具有一定危險性的新技術(shù)[6-7]。微通道反應(yīng)器技術(shù)特別適合于強放熱、高溫高壓的反應(yīng)。新型的微通道反應(yīng)器可以將液體的物料氣化，再與負(fù)載型催化劑接觸反應(yīng)，反應(yīng)的效率可以大幅提高，并降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

目前奈韋拉平[8]在釜式反應(yīng)器的工藝一般為2-氯煙酸為起始原料先跟氯化亞砜反應(yīng)生成2-氯煙酰氯，再與2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)得到中間體I，中間體I與環(huán)丙胺在高壓條件下生成中間體II，中間體II在高溫下分批加入氫化鈉進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到奈韋拉平[9-10]。奈韋拉平的生產(chǎn)工藝涉及到高溫高壓的胺化反應(yīng)，用到氫化鈉等危險原料。然而凡涉及胺化等危險工藝的生產(chǎn)裝置，稱為較高危險工藝。采用傳統(tǒng)的在間歇反應(yīng)釜中進(jìn)行胺化反應(yīng)極易造成因溫度失控而導(dǎo)致爆炸事故的發(fā)生。

采用歐世盛的微通道反應(yīng)器為實驗裝備，以中間體I和環(huán)丙胺為起始原料，通過連續(xù)化技術(shù)研究其氨化和環(huán)化新工藝(Scheme 1)。通過考察反應(yīng)溫度、物料的摩爾比、進(jìn)料流速和氣體流速等反應(yīng)條件對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及選擇性的影響，優(yōu)化工藝參數(shù)，獲得最佳的合成條件，為其后續(xù)的實際生產(chǎn)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)[11]。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型熔點儀；Brucker AC400(400 MHz) 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；1260型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 中間體I的合成

氮氣保護(hù)下，在50 L的玻璃反應(yīng)釜中投入2-氯煙酸 1.58 kg(10.0 mol)，二氯甲烷15 L，室溫下攪拌至固體溶清，投入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶 1.43 kg(10.0 mol)。攪拌下固體溶清，降溫至-5～0 ℃。滴加羰基二咪唑1.71 kg(10.5 mol) 和7.5 L二氯甲烷的混合溶液，2～3 h滴加完畢。滴完后在-5～0℃保溫反應(yīng)4 h，升溫至20～30 ℃反應(yīng)4 h，HPLC中控反應(yīng)完全后加入5.0 L的水洗滌一次，有機層控制在60 ℃內(nèi)，真空度不低于減壓濃縮至干，有大量白色固體析出，加入7.5 L乙醇升溫回流2 h，降溫至0～5℃保溫結(jié)晶3 h，過濾，濾餅用1000 mL乙醇洗滌，抽干。60～65 ℃真空干燥12 h，得中間體I2.68 kg，收率95%，純度99.76%,m.p.190～192 ℃(189～191 ℃[12]);1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.42(s,3H),7.19(d,J=4.8 Hz,1H),7.40(dd,J=7.2 Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=4.8 Hz,1H),8.31(d,J=4.8 Hz,1H),8.53(d,J=4.8 Hz,1H)。

(2) 中間體II的合成[13]

稱取中間體I2.00 kg(7.09 mol) 和環(huán)丙胺485.8 g(8.51 mol)溶于20 L三氯甲烷中備用。在全自動反應(yīng)器中裝填150 mL負(fù)載型固體堿顆粒，開啟氮氣，將溫度調(diào)整至反應(yīng)溫度，選擇最優(yōu)條件收集中間體II，所得中間體先用1%的冰醋酸水溶液洗滌，再用10%碳酸氫鈉溶液洗滌，所得有機層HPLC純度不低于99%，無水硫酸鎂干燥后直接用于下一步。

(3) 奈韋拉平的制備

在全自動反應(yīng)器中裝填150 mL負(fù)載型固體超強堿顆粒，開啟氮氣，將溫度調(diào)整至反應(yīng)溫度，選擇最優(yōu)條件收集奈韋拉平的反應(yīng)液，所得產(chǎn)物先用水洗滌一次，再用10%碳酸氫鈉溶液洗滌，所得有機層干燥脫色后濃縮至干，根據(jù)接收量，加入3倍中間體I重量的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，連續(xù)兩步的反應(yīng)收率90%，HPLC純度不低于99.7%，m.p.247～249 ℃(246～248 ℃[14]);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),8.31(dd,1H),8.20(dd,1H),7.99(d,1H),7.09(t,1H),6.89(d,1H),2.23(s,3H),0.92(m,1H),0.64(m,2H),0.49(m,2H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體II的制備

(1) 氮氣流速對中間體II制備的影響

保持中間體I進(jìn)料流量和反應(yīng)溫度不變的情況下，研究不同氮氣流速下對中間體II產(chǎn)率的影響。從表1中可見，根據(jù)HPLC分析結(jié)果可知，氮氣的流速對原料的轉(zhuǎn)化影響較大，當(dāng)?shù)獨獾牧魉俚陀?0 mL/min時，原料剩余的越多，且雜質(zhì)會相應(yīng)增加；當(dāng)?shù)獨獾牧魉俑哂?5 mL/min時，剩余的原料同樣會增加，但是生成的雜質(zhì)會變少。當(dāng)?shù)獨饬魉俚陀?0 mL/min時，氣體與液體的混合氣化效果達(dá)不到最優(yōu)狀態(tài)，故轉(zhuǎn)化不夠徹底，但由于反應(yīng)停留時間長雜質(zhì)變高。當(dāng)?shù)獨饬魉俑哂?0 mL/min時，反應(yīng)時間變短導(dǎo)致反應(yīng)不夠徹底。優(yōu)選氮氣流速為25 mL/min。

表 1 氮氣流速對合成中間體II的影響Table 1 Effects of Nitrogen flow rate on preparation of Intermediate II

表 2 溫度對合成中間體II的影響Table 2 Effects of temperature on preparation of Intermediate II

(2) 溫度對中間體II反應(yīng)的影響

確定氮氣的流速后，對反應(yīng)的溫度進(jìn)行了細(xì)致的研究。溫度升高對設(shè)備的材質(zhì)要求更高，設(shè)備內(nèi)的壓力也會增加，提高了反應(yīng)的危險性(表2)。根據(jù)HPLC液相色譜的分析，當(dāng)反應(yīng)溫度低于90 ℃時，原料轉(zhuǎn)化不夠徹底。在實驗過程中70 ℃時原料有37.63%未轉(zhuǎn)化，將未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)液進(jìn)行多次循環(huán)進(jìn)入微通道反應(yīng)，最終原料轉(zhuǎn)化符合工藝要求，但考慮到車間生產(chǎn)效率，故不考慮低溫反應(yīng)，需一次性轉(zhuǎn)化率符合要求。溫度在90 ℃時原料轉(zhuǎn)化更徹底且雜質(zhì)較少，當(dāng)溫度大于90 ℃時，原料轉(zhuǎn)化的更徹底但是雜質(zhì)也會相應(yīng)增加，且溫度越高對設(shè)備的腐蝕也會增加。故選擇90 ℃(微通道反應(yīng)器的溫控范圍在±1 ℃以內(nèi))反應(yīng)效果最為理想。

(3) 摩爾配比對中間體II反應(yīng)的影響

由上表的HPLC的分析結(jié)果可知，中間體I與環(huán)丙胺的摩爾比對反應(yīng)的影響也較明顯。為此對中間體I與環(huán)丙胺的摩爾比的進(jìn)行詳細(xì)的研究，綜合考慮選擇n(中間體I)/n(環(huán)丙胺)=1/1.2，在此條件下得到的反應(yīng)結(jié)果為最優(yōu)，且最為經(jīng)濟。

表 3 摩爾比對合成中間體II的影響Table 3 Effects of mol ratio on preparation of Intermediate II

表4 反應(yīng)溫度對合成奈韋拉平的影響Table 4 Effect of reaction temperature on Nevirapine preparation

2.2 反應(yīng)溫度對奈韋拉平制備的影響

在物料性質(zhì)沒有明顯變化的前提下，沿用上一步的氣相流速和液相流速，將負(fù)載型固體堿催化劑更換為負(fù)載型固體超強堿催化劑，對反應(yīng)的溫度進(jìn)行了細(xì)致的研究。根據(jù)釜式反應(yīng)器的工藝條件，選定90 ℃開始研究，根據(jù)HPLC液相色譜的分析，當(dāng)反應(yīng)溫度在90 ℃時，中間體II有70%以上未能轉(zhuǎn)化，需要再經(jīng)過5次循環(huán)才能達(dá)到轉(zhuǎn)化的要求，影響生產(chǎn)效率。當(dāng)反應(yīng)溫度升高至100 ℃時原料有21.36%未轉(zhuǎn)化，再進(jìn)行循環(huán)一次可達(dá)到工藝轉(zhuǎn)化要求。溫度在110 ℃時原料轉(zhuǎn)化符合工藝要求，當(dāng)溫度大于90 ℃時，原料轉(zhuǎn)化的更徹底但是雜質(zhì)也會相應(yīng)增加，且溫度越高對設(shè)備的要求更高，產(chǎn)品的選擇性沒有明顯的提高。

3 結(jié)論

以中間體I和環(huán)丙胺為原料，在全自動微通道反應(yīng)器內(nèi)實現(xiàn)了公斤級中間體II和奈韋拉平的連續(xù)生產(chǎn)研究，反應(yīng)效果較好，要優(yōu)于釜式反應(yīng)器的結(jié)果，為以后工業(yè)化做好了技術(shù)儲備。綜合各工藝條件，中間體II的反應(yīng)條件最終選擇在90 ℃，液相流速5 mL/min，氣相流速25 mL/min，負(fù)載型固體堿為催化劑，中間體II的質(zhì)量符合要求；奈韋拉平反應(yīng)條件最終選擇在110 ℃，液相流速5 mL/min，氣相流速25 mL/min，負(fù)載型固體超強堿為催化劑，奈韋拉平的轉(zhuǎn)化率和選擇性符合工藝要求，最終得到的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在各工藝條件確定的基礎(chǔ)上，還研究全自動微通道反應(yīng)內(nèi)壓力對實驗的影 響，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，壓力對反應(yīng)的影響較小，可以忽略不計，故中間體II和奈韋拉平步驟的壓力都選擇在1 MPa。以二氯煙酸為起始原料，經(jīng)中間體I和中間體II得到奈韋拉平，總收率達(dá)到85.5%。