鄭波，張敏

(1.鞍山市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 鞍山 114000；2.北華大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，吉林 吉林 132001)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總病例數(shù)的75%～85%[1]，惡性程度較高，其5年內(nèi)生存率低于20%[2]?；熓荖SCLC的主要治療方法，但傳統(tǒng)含鉑類藥物化療方案治療NSCLC效果并不理想[3]，因此尋找新的治療方案變得十分必要。人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)具有酪氨酸激酶活性，屬于是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在已知眾多實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)明顯高表達(dá)，其作用可能與新生血管生成、癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4-5]。研究顯示，EGFR在NSCLC患者中顯著升高[6]，臨床將酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TIKs)作為NSCLC的靶向藥物的實(shí)驗(yàn)研究，阿法替尼作為新一代的EGFR-TIKs，國(guó)外研究顯示EGFR-TIKs對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者具有較好的療效和安全性[7]，但國(guó)內(nèi)仍缺乏多中心、病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。故本研究選擇91例NSCLC患者為研究對(duì)象，并根據(jù)DNA直接測(cè)序法結(jié)果分為EGFR野生型組及EGFR突變型組，野生型組給予常規(guī)化療方案治療，突變型組在野生型組的基礎(chǔ)上增加阿法替尼口服治療，觀察阿法替尼的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年1月—2019年5月接受診治的晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～70歲；(2)所有患者均經(jīng)過病鋰確診為NSCLC；(3)TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期；(4)預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1月內(nèi)EGFR-TKI治療者；(2)合并肺部感染或肺結(jié)核活動(dòng)期者；(3)妊娠期或哺乳期婦女及精神狀態(tài)異常者；(4)不愿接受本研究實(shí)驗(yàn)計(jì)劃者。共納入91例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，依據(jù)DNA直接測(cè)序法檢測(cè)的EGFR基因突變情況分為EGFR野生型組和EGFR突變型組，將19號(hào)外顯子缺失或(和)21號(hào)外顯子(L858R)突變視為EGFR突變陽(yáng)性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(審批文號(hào)S-2016-015)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

EGFR野生型組患者給予標(biāo)準(zhǔn)晚期NSCLC化療方案[8]，包括培美曲賽二鈉+順鉑/卡鉑方案(PP/C)、吉西他濱+順鉑/卡鉑方案(GP/C)、紫杉醇+順鉑/卡鉑方案(TP/C)等；培美曲賽二鈉500 mg/m2、第1天給藥，吉西他濱1 000 mg/m2、第1天和第8天給藥，紫杉醇50 mg/m2、第1天給藥，卡鉑血藥曲線下面積(AUC)=5、第1天給藥，28 d為1個(gè)療程，化療3個(gè)療程。EGFR突變型組患者在EGFR野生型組治療的基礎(chǔ)上增加阿法替尼口服治療(德國(guó)勃林格殷格，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170028)[9]，初始劑量為40 mg/d；如無(wú)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)3周后可增量至50 mg/d，如果發(fā)生明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng),可減量至 40、30及20 mg/d阿法替尼口服治療，直至疾病進(jìn)展期出現(xiàn)而結(jié)束。2組患者治療期間，每月至少進(jìn)行1次血尿糞常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、心電圖及腫瘤病灶影像學(xué)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物治療療效評(píng)價(jià) 采用實(shí)體腫瘤藥物治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)進(jìn)行評(píng)估[10]，每4 周進(jìn)行1次評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)；CR為所有腫瘤病灶全部消失、且持續(xù)1個(gè)月以上，PR為肺CT顯示腫瘤病灶縮小超過50%、且持續(xù)1個(gè)月以上，SD為介于PR與PD腫瘤病灶縮小未超過50%，或增大未超過25%，PD為肺CT顯示腫瘤病灶增大超過25%、或出現(xiàn)新的腫瘤病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(FPS)定義為治療開始到腫瘤進(jìn)展期出現(xiàn)或死亡時(shí)間[11]，生存時(shí)間(OS)定義為開始治療后至死亡時(shí)間。通過電話、微信及門診就診進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年6月。

1.3.2腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 所有患者均于早晨空腹促凝血管采集靜脈血，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用西門子XP全自動(dòng)免疫分析儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)。于治療前和治療3月時(shí)各評(píng)價(jià)1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

EGFR突變型組共有48例患者，19號(hào)外顯子缺失有24例，21號(hào)外顯子突變有20例，二者復(fù)合突變有4例；男22例、女26例，年齡40～68歲、中位年齡57歲；有吸煙史的26例(54.2%)，病理類型包括腺癌28例(58.3%)、鱗癌6例(12.5%)、腺鱗癌7例(14.6%)、支氣管肺泡癌7例(14.6%)。EGFR野生型組有43例，男19例、女24例，年齡41～70歲、中位年齡58歲。有吸煙史的23例(53.5%)，病理類型包括腺癌25例(58.1%)、鱗癌4例(9.3%)、腺鱗癌5例(11.6%)、支氣管肺泡癌9例(20.9%)。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 近期療效

所有患者服藥1月時(shí)比較近期療效，全組無(wú)CR病例、PR33例(36.3%)、SD33例(36.3%)、PD25例(27.5%)，ORR為36.3%，DCR為72.5%。在EGFR突變型組和野生型組比較中，EGFR突變型組的ORR和DCR高于野生型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 EGFR突變型組與野生型組患者近期療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of the short-term effects of EGFR mutant group and wild type group[n(%)]

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平

治療前，2組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者CEA、CYFRA21-1及CA125均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且EGFR突變型組低于EGFR野生型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 EGFR突變型組與野生型組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平 [M(P25，P75),/(U/mL)] Tab.2 Level of tumor markers in EGFR mutant group and wild type group before and after treatment[M(P25，P75),/(U/mL)]

2.4 FPS和OS

FPS結(jié)果顯示，全組FPS為3～14月，中位FPS為6.8月；EGFR突變型組FPS為5～14月，中位FPS為9.8月，EGFR野生型組FPS為3～15月，中位FPS為6.4月，EGFR突變型組中位FPS高于野生型組，經(jīng)LogRank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.253，P<0.001)，見圖1。OS結(jié)果顯示，全組OS為5～36月，中位OS為17.3月；EGFR突變型組OS為9～36月，中位OS為18.1月，EGFR野生型組OS為5～35月，中位OS為15.8月，EGFR突變型組中位OS高于野生型組，經(jīng)LogRank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.014，P=0.035)。見圖1。

FPS曲線 OS曲線圖1 EGFR突變型組與野生型組的FPS曲線及OS曲線結(jié)果Fig.1 Results of FPS and OS curves of EGFR mutant and wild type groups

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，EGFR突變型組發(fā)生腹瀉5例、皮疹3例、惡心嘔吐2例、胃部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.9%；野生型組發(fā)生腹瀉6例、皮疹3例、肝功能異常1例、食欲下降2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.9%。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.632，P=0.226)。給予對(duì)癥處理及減量治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)停藥現(xiàn)象。2組患者均未出現(xiàn)骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎、嚴(yán)重肝腎功能不全等嚴(yán)重不良事件。

3 討論

EGFR屬于是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在已知眾多實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)明顯高表達(dá)，其作用可能與新生血管生成、癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。以往文獻(xiàn)報(bào)道約50%～80%NSCLC患者呈現(xiàn)出EGFR的高表達(dá)[12]，因此以酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TIKs作為NSCLC的靶向藥物治療是現(xiàn)階段臨床研究的熱點(diǎn)[13]。NSCLC患者EGFR突變主要集中在外顯子18～21，主要包括18外顯子點(diǎn)突變(G719X)、19外顯子缺失(delE746～E750)、20外顯子插入和21外顯子點(diǎn)突變(L858R)，以19外顯子缺失和21外顯子突變最為常見，發(fā)生率約為80%～90%，也是NSCLC靶向治療敏感性較高的突變位點(diǎn)[14]。

第一代EGFR-TIKs主要有吉非替尼、?？颂婺岬?，多期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)可顯著改善EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者ORR和DCR，延長(zhǎng)FPS，但多數(shù)患者于10月后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，甚至病情進(jìn)展[15]。因此，尋找新型有效靶向藥物已成必然。阿法替尼作為第二代EGFR-TIKs，能夠不可逆與EGFR和HER2雙靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，抑制酪氨酸激酶生物學(xué)活性[16]，繼而延緩腫瘤進(jìn)程，提高癌癥患者生活質(zhì)量。Bergfeld等[17]報(bào)道了隨機(jī)開放的比較阿法替尼療效的三期臨床試驗(yàn)，共納入316例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，分組為阿法替尼治療組和培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示2組患者ORR為56.1%及22.6%(P<0.001)，中位FPS分布是10.5及6.2月(P<0.05)，以19外顯子缺失和21外顯子突變病例中，中位FPS分別是10.8及6.4月(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿法替尼可以顯著延長(zhǎng)EGFR突變肺癌患者的FPS，提高疾病緩解率。

阿法替尼是于2013年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療(EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC，并于2016年在中國(guó)獲批使用。而目前國(guó)內(nèi)缺乏阿法替尼多中心、病例對(duì)照的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[18]，故本研究選擇91例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，依據(jù)DNA直接測(cè)序法將19號(hào)外顯子缺失或/和21號(hào)外顯子(L858R)突變視為EGFR突變陽(yáng)性。EGFR突變型組共有48例患者，發(fā)生率為52.7%，這與Ye等[19]調(diào)查亞裔人群肺腺癌患者EGFR突變陽(yáng)性率為50.3%相接近。近期療效比較中，EGFR突變型組的ORR及DCR分別是43.8%及82.2%，明顯高于野生型組的27.9%及62.8%，提示阿法替尼可有效緩解EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的臨床癥狀。腫瘤標(biāo)志物是評(píng)價(jià)惡性疾病患者治療預(yù)后的有效指標(biāo)，而CEA、CYFRA21-1和CA125是目前評(píng)估非小細(xì)胞肺癌常用指標(biāo)[20]，結(jié)果顯示，EGFR突變型組與野生型組患者經(jīng)治療后這3個(gè)指標(biāo)均有明顯下降，提示治療有效性 。且EGFR突變型組治療后的CEA、CYFRA21-1及CA125水平明顯低于EGFR野生型組，進(jìn)一步說(shuō)明阿法替尼作為靶向藥物治療的良好臨床療效。

FPS可有效反映藥物對(duì)于病情的控制效果，相比于OS則顯著縮短隨訪時(shí)間[21]，EGFR突變型組FPS為5～14月，中位FPS為9.8月，高于EGFR野生型組中位FPS的6.4月，提示阿法替尼對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的的近期療效顯著。對(duì)比國(guó)內(nèi)研究，張麗等[22]采用阿法替尼治療晚期NSCLC患者，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的中位FPS為10.1月，野生型和突變狀態(tài)未知的中位FPS為5.3月，其結(jié)果和結(jié)論與本研究較為接近。OS則更能反映化療藥物的長(zhǎng)期療效，是評(píng)估化療藥物療效的最有利證據(jù)[23]。本研究結(jié)果顯示EGFR突變型組OS為9～36月，中位OS為18.1月，高于EGFR野生型組中位OS的15.8月，進(jìn)一步證實(shí)阿法替尼于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的的優(yōu)越療效。劉濤等[24]同樣采用阿法替尼治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，其中位OS為17.8月，與本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較為接近。安全性評(píng)估中，本研究阿法替尼治療常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和胃腸功能不適，這和國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的阿法替尼不良反應(yīng)類型相一致[25]，EGFR突變型組和野生型組間不良反應(yīng)比較差異不明顯，且均未見嚴(yán)重不良事件，提示藥物治療安全性較好。

綜上所述，針對(duì)EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的靶向治療，阿法替尼可提高ORR及DCR，延長(zhǎng)FPS及OS，藥物安全性較好。但由于本研究觀察例數(shù)偏少、缺乏多中心研究數(shù)據(jù)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)論仍需要進(jìn)一步臨床研究予以觀察和證實(shí)。