塞來(lái)昔布聯(lián)合二黃膏外敷治療瘀熱阻滯型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎65例臨床觀察

陳杰 鄭穎 廖琳 劉文瑞 郭玥 段連香 路建饒 葉景華

【摘 要】目的：觀察塞來(lái)昔布聯(lián)合二黃膏外敷治療瘀熱阻滯型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：將140例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組70例。在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，對(duì)照組予塞來(lái)昔布膠囊每次200 mg，每日2次，口服;治療組予塞來(lái)昔布膠囊每日200 mg，每日1次，口服，同時(shí)加用二黃膏局部外敷疼痛部位。2組均以7 d為1個(gè)療程。在0，3，7 d采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)疼痛情況，治療前后檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）水平。結(jié)果：共有128例完成研究，其中治療組65例，對(duì)照組63例。治療組臨床治愈36例，顯效21例，有效5例，無(wú)效3例，總有效率為95.38%;對(duì)照組臨床治愈14例，顯效18例，有效18例，無(wú)效13例，總有效率為79.36%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。2組在治療3，7 d時(shí)VAS評(píng)分較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。治療7 d后，2組ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。結(jié)論：聯(lián)合使用二黃膏局部外敷可以減少急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)塞來(lái)昔布的用量，同時(shí)提高緩解率，縮短疼痛緩解時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，療效優(yōu)于單用雙倍劑量的塞來(lái)昔布，且簡(jiǎn)單易用，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;急性期;二黃膏;塞來(lái)昔布;瘀熱阻滯型;臨床療效

Clinical Observation on Celecoxib Combined with Erhuang Ointment（二黃膏）in the Treatment of 65 Casesof Acute Gouty Arthritis of Static Heat Obstructing Type

CHEN Jie，ZHENG Ying，LIAO Lin，LIU Wen-rui，GUO Yue，DUAN Lian-xiang，LU Jian-rao，YE Jing-hua

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of celecoxib combined with Erhuang ointment（二黃膏）in the treatment of acute gouty arthritis of static heat obstructing type.Methods：One hundred and forty patients with acute gouty arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，70 cases in each.On the basis of treatment，the control group was given celecoxib capsules（200 mg），twice a day;the treatment group was given them（200 mg），once a day，and external application of Erhuang ointment，7 days as a course of treatment for both groups.Visual analogue scale（VAS）was used to evaluate pain at the first，third and seventh days.Levels of erythrocyte sedimentation rate（ESR），monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），macrophage migration inhibitory factor（MIF），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α），prostaglandin E2（PGE2）and leukotriene B4（LTB4）were detected before and after treatment.Results：A total of 128 cases completed in the study，including?65 cases in the treatment group and 63 cases in the control group.In the treatment group，36 cases were recovered，21 cases were markedly effective，5 cases were effective and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 95.38%;in the control group，14 cases were recovered，18 cases were markedly effective，18 cases were effective and 13 cases were ineffective，with a total effective rate of 79.36%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.The VAS scores of the two groups were improved at the 3 and 7 days after treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.

After 7 days of treatment，ESR，MCP-1，MIF，IL-6，TNF-α，PGE2 and LTB4 were improved in both groups（P < 0.05），and the improvement degree in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Combined use of Erhuang ointment can reduce the dosage of celecoxib in acute gouty arthritis attack，improve the remission rate，shorten the pain relief time，and reduce the inflammatory reaction.The curative effect of the combination is better than single use of double dose of celecoxib，simple，easy to use and worthy of clinical promotion.

【Keywords】 gouty arthritis;acute stage;Erhuang ointment（二黃膏）;celecoxib;static heat obstructing type;clinical efficacy

痛風(fēng)（gout）是尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是痛風(fēng)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)紅腫熱痛，以及活動(dòng)受限為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、腎臟損害等病癥。上海市名中醫(yī)葉景華教授出生于中醫(yī)世家，早年畢業(yè)于上海中醫(yī)學(xué)院，師從名醫(yī)丁濟(jì)萬(wàn)，他一直倡導(dǎo)中醫(yī)外治技術(shù)在雜病中的應(yīng)用，對(duì)于瘀熱阻滯型AGA，創(chuàng)制二黃膏局部外敷，療效顯著。筆者在臨床中運(yùn)用塞來(lái)昔布聯(lián)合二黃膏外敷治療AGA患者，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年11月至2020年2月在上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科痛風(fēng)專病門診就診的AGA患者140例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組70例。治療組男66例，女4例;年齡31～68歲，平均（45.31±13.52）歲;病程1～3 d，平均（1.31±0.02）d。對(duì)照組男67例，女3例;年齡33～70歲，平均（47.32±12.45）歲;病程1～3 d，平均（1.44±0.03）d。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]痛風(fēng)瘀熱阻滯型：關(guān)節(jié)紅腫刺痛，局部腫脹變形，屈伸不利，肌膚色紫暗，按之稍硬，病灶周圍或有塊瘰硬結(jié)，肌膚干燥，皮色暗黧。舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔薄黃，脈細(xì)澀或沉弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～60歲;③入組前，視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分≥1分;③患者簽署知情同意書(shū)，自愿參加試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心腦血管、肝腎功能、造血系統(tǒng)、活動(dòng)性消化道出血或其他嚴(yán)重疾病者;②有免疫性疾病者;③晚期關(guān)節(jié)重度畸形、僵硬者;④由于精神障礙不能充分知情同意者;⑤過(guò)敏體質(zhì)者;⑥妊娠或哺乳期婦女;⑦局部皮膚破損者。

2 方 法

2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療：嚴(yán)重時(shí)臥床休息，抬高患肢;低嘌呤飲食，禁止飲酒;飲水足量。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上予塞來(lái)昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)DA7672，規(guī)格200 mg），每次200 mg，每日2次，口服。治療組在基礎(chǔ)治療上予塞來(lái)昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)DA7672，規(guī)格200 mg），每次200 mg，每日1次，口服;同時(shí)加用二黃膏局部外敷疼痛部位，每次外敷4 h，每日換藥2次。二黃膏制備方法：黃梔子、生大黃、紅花、丁香、肉桂、芒硝，按4∶5∶2∶1∶1∶5比例打粉，以甘油調(diào)成糊狀。使用時(shí)，將二黃膏均勻攤于紗布上，厚約3 mm，貼于患處。2組療程均為7 d。

2.2 觀察指標(biāo) 分別在治療前和治療7 d時(shí)檢測(cè)

2組患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）。分別在治療前和治療3，7 d時(shí)判定疼痛VAS評(píng)分。VAS評(píng)分要求患者在10分制的標(biāo)尺上進(jìn)行疼痛自評(píng)，用0～10代表不同程度的疼痛，0分為無(wú)痛，10分為劇痛。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～ < 95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有改善，證候積分減少30%～ < 70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，證候積分減少 < 30%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

在研究過(guò)程中，對(duì)照組5例、治療組2例因疼痛不能忍受改用激素治療予以剔除，另有對(duì)照組2例、治療組3例失訪。結(jié)果共有128例完成研究，其中治療組65例，對(duì)照組63例。

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為95.38%，對(duì)照組總有效率為79.36%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 2組患者治療前后VAS評(píng)分比較 治療3，7 d后，2組VAS評(píng)分較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 2組患者治療前后ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4比較 治療7 d后，2組ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

4 討 論

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂，以高尿酸血癥、AGA反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、腎實(shí)質(zhì)性病變和尿酸石形成為特征的病癥[4]。AGA首要治療目標(biāo)是盡早（24 h以內(nèi)）予以抗炎止痛[1]，主要藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素。但實(shí)際臨床應(yīng)用往往會(huì)出現(xiàn)療效不一的情況，且這3類藥物常出現(xiàn)消化道癥狀、肝腎功能受損等不良反應(yīng)，尤其是增大劑量后更容易出現(xiàn)，限制了臨床應(yīng)用，所以患者往往會(huì)尋求中醫(yī)藥治療。

“痛風(fēng)”之名始于金元，朱丹溪在《格致余論·痛風(fēng)論》云：“痛風(fēng)者，四肢百節(jié)走痛，方書(shū)謂之白虎歷節(jié)風(fēng)證是也?！睂?duì)于痛風(fēng)的病因病機(jī)，中醫(yī)的認(rèn)識(shí)是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。《素問(wèn)·痹論篇》中云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！闭J(rèn)為本病由感受外邪而發(fā)?！督饏T要略》則記載：“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣?！碧岢龈文I不足、氣血虧虛是發(fā)病的內(nèi)在因素，風(fēng)寒濕邪是致病的外在因素，同時(shí)又云：“盛人脈澀小，短氣，自汗出，歷節(jié)疼，不可屈伸，此皆飲酒汗出當(dāng)風(fēng)所致。”認(rèn)識(shí)到飲酒是發(fā)病的一大誘因。朱丹溪《格致余論》云：“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)。寒涼外搏，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也?！闭J(rèn)為本病由于體內(nèi)本有熱邪郁積，再感受風(fēng)寒濕后而發(fā)。張景岳《景岳全書(shū)》云：“自內(nèi)而致者以肥甘過(guò)度……而日見(jiàn)腫痛?！闭J(rèn)為痛風(fēng)的發(fā)作與進(jìn)食膏粱厚味有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，痛風(fēng)病因病機(jī)主要由于先天不足，正氣虧虛，經(jīng)脈失養(yǎng);或濕濁排泄減少，留滯經(jīng)脈;或脾運(yùn)失司，痰濁凝滯關(guān)節(jié);或感受外邪，邪痹經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，致關(guān)節(jié)、筋骨、肌肉疼痛、腫脹、紅熱、麻木、重著、屈伸不利而成本病[4]。

葉景華教授從醫(yī)70余年，善于腎病及雜病的治療。他認(rèn)為，痛風(fēng)病雖有內(nèi)在因素，但其急性發(fā)作主要還是由于風(fēng)寒濕熱之邪侵入絡(luò)脈、肌肉關(guān)節(jié)，導(dǎo)致血瘀、痰濁滯留，經(jīng)脈不通，不通則痛，故臨床可見(jiàn)肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，病久瘰塊形成則關(guān)節(jié)畸形。在治療上葉景華教授提出，當(dāng)以祛風(fēng)化瘀利濕為主要原則，采用威靈仙、衛(wèi)矛、制大黃、虎杖、萆薢等藥物為基本方加減[5]。此外，除了內(nèi)服，葉景華教授特別注重外用藥物的運(yùn)用;他認(rèn)為外用藥物操作簡(jiǎn)單、效果顯著且無(wú)不良反應(yīng)，可以直接作用于疼痛部位，使藥物快速被肌膚吸收，更有助于急性癥狀紅腫熱痛的控制。葉景華教授根據(jù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)的特點(diǎn)，創(chuàng)制了二黃膏局部外敷法。二黃膏方中黃梔子涼血解毒、清熱利濕，生大黃瀉火通便、破積行瘀，兩者合用，清熱解毒、消腫止痛，共為君藥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，梔子有降尿酸作用，其機(jī)制主要是有效成分梔子苷和西紅花苷-Ⅰ對(duì)黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性產(chǎn)生抑制作用[6]。大黃提取物能降低小鼠血清尿酸水平和肝臟中XOD活性[7]，大黃有效成分大黃酸能抑制炎癥靶向蛋白p38、PI3K7、JAK2，進(jìn)而阻礙炎癥信號(hào)傳遞影響下游蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[8]。芒硝清熱解毒、活血化瘀、散結(jié)消腫，是為臣藥，研究表明，芒硝外敷可加快淋巴循環(huán)，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能，減少局部白細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎性反

應(yīng)[9]。紅花活血化瘀，是為佐藥，現(xiàn)代藥理研究表明，紅花黃素通過(guò)抗氧化作用、調(diào)節(jié)一氧化氮合成、拮抗血小板活化因子和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等途徑發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)紅花黃素還具有改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛和抑制關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的作用[10]。肉桂溫通經(jīng)脈、增強(qiáng)活血，亦為佐藥，肉桂醛是肉桂的主要成分，體外實(shí)驗(yàn)表明，肉桂醛能夠抑制Toll樣受體4

的寡聚化，下調(diào)環(huán)氧合酶-2、β干擾素的表達(dá)，亦能夠抑制IL-1M誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[11]。丁香性溫，其有效成分丁香苷能明顯抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足腫脹，恢復(fù)IL-1β、TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)[12];另外，丁香揮發(fā)油中有效成分丁香酚類化合物可以使蛋白質(zhì)變性，能夠影響細(xì)胞膜磷脂，從而改變細(xì)胞膜磷脂的滲透性，促進(jìn)藥物從皮膚吸收，故為使藥。

塞來(lái)昔布是《2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南》[1]推薦治療痛風(fēng)的非甾體抗炎藥，雖然不良反應(yīng)少，但仍會(huì)引起皮疹、消化道出血、心律失常等不良反應(yīng);尤其對(duì)于腎功能損傷的患者，需要根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率減量服用或者禁用。本研究采用每日200 mg總劑量塞來(lái)昔布聯(lián)合二黃膏局部外敷與單用每日400 mg總劑量塞來(lái)昔布比較，結(jié)果顯示，治療組7 d后總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05），且治療組在3，7 d時(shí)疼痛VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）;與對(duì)照組比較，治療組癥狀在7 d內(nèi)得到迅速緩解。而從治療前后炎癥指標(biāo)ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4來(lái)看，治療組炎癥狀態(tài)的緩解情況也優(yōu)于對(duì)照組。綜上所述，使用二黃膏局部外敷治療AGA可以減少塞來(lái)昔布的用量，同時(shí)提高緩解率，縮短疼痛緩解時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，療效優(yōu)于單用雙倍劑量的塞來(lái)昔布;且由于是外用藥物，二黃膏在胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、心血管事件等方面的風(fēng)險(xiǎn)較小，簡(jiǎn)單易用，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南[J].浙江醫(yī)藥，2017，39（12）：1823-1832.

[2] 中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（3）：224.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：110.

[4] 王承德，沈丕安，胡蔭奇.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：583-594.

[5] 孫建明.葉景華治療痛風(fēng)經(jīng)驗(yàn)[J].上海中醫(yī)藥雜，2009，43（8）：8-9.

[6] 朱繼孝，李雪溦，曾金祥，等.梔子中有效成分對(duì)A549細(xì)胞XOD活性及其mRNA表達(dá)的影響研究[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2015，14（1）：65-68.

[7] 周杰芳，范海珠.生姜配伍大黃抗高尿酸血癥實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)生化藥物雜志，2017，37（8）：9-10.

[8] 徐佑?xùn)|，張艷，孟憲麗，等.基于反向?qū)臃ǖ拇簏S酸抗炎作用的分子機(jī)制研究[J].四川生理科學(xué)雜志，2016，38（1）：1-4.

[9] 田穎，吳紹萍，李飛燕，等.腫意膏外敷法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的療效觀察[J].臨床護(hù)理實(shí)踐與研究，2016，13（21）：114-115.

[10] 張宇，鄭為超.紅花黃素抗炎作用機(jī)制研究概況[J].江蘇中醫(yī)藥，2010，42（9）：77-79.

[11] CHEN YF，WANG YW，HUANG WS，et al.Trans-cinnamaldehyde，an essential oil in cinnamon powder，ameliorates cerebral ischemia-induced brain injury via inhibition of neuroinflammation through attenuation of iNOS，COX-2 expression and NF-κB signaling pathway[J].Neuromol Med，2016，18（3）：322.

[12] 李媛，張洪泉.丁香苷對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用及其機(jī)制[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45（8）：1006-1011.

收稿日期：2020-09-19;修回日期：2020-11-05