畢振澤 朱淑霞

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童血液與神經(jīng)科，山東 256600

膠質(zhì)瘤是最常見的高度惡性原發(fā)性腦腫瘤，約占兒童、成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有腫瘤的1/3［1-2］。世界衛(wèi)生組織（WHO）將神經(jīng)膠質(zhì)瘤可分為4 個級別：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ［3］。在成人中最常見的是膠質(zhì)母細胞瘤（Ⅳ），而在兒童中最常見的神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型為星形細胞瘤［4］。雖然整合神經(jīng)外科、放療和化療來控制惡性膠質(zhì)瘤，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的中位生存率在過去的幾十年里并沒有顯著提高［5-6］。此外，由于伴隨這些治療的不良反應(yīng)以及膠質(zhì)瘤對放療和化療抵抗力的增加，臨床預(yù)后仍然很差［7］。染色體的異常和基因表達的失調(diào)已經(jīng)被認為有助于膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而膠質(zhì)瘤的具體分子機制仍然是難以捉摸，因此對膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性深入研究，探索新的分子靶點，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療具有重要意義。

微小RNA（miRNA）是內(nèi)源的非編碼小RNA，長度為20～24 nt，不編碼蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)基因表達［8-9］。miRNA可以與靶RNA的miRNA相關(guān)受體元件（MRE）結(jié)合，并調(diào)節(jié)功能基因的表達，包括原癌基因和抑癌基因基轉(zhuǎn)錄后水平，從而發(fā)揮其腫瘤促進或抑制功能［10］。miRNA 通過靶向堿基對中的3’-非翻譯區(qū)（UTR）抑制靶基因的表達方式［11-12］。因此，miRNA 通過靶向關(guān)鍵途徑參與調(diào)節(jié)增殖、侵襲、細胞周期的分化［13］。miRNAs的發(fā)現(xiàn)開辟了新一代對腫瘤發(fā)生和發(fā)展的新認識。越來越多的研究證據(jù)表明，各種miRNA 在腫瘤組織中失調(diào)，這些miRNA 可作為診斷和預(yù)后的生物學(xué)標志物，也可作為癌癥治療的靶點［14］。靶向特異性miRNA 在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展中顯示出有希望的抑制作用［15］。

微小RNA-613（microRNA-613）是一種新發(fā)現(xiàn)的miRNA，基因位于12 號染色體上的12p13.1；越來越多的研究表明，microRNA-613 在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用［16］。大量研究已經(jīng)證明，microRNA-613 在不同的腫瘤中發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用，例如在肝細胞癌［17］、胃癌［18］、大腸癌［19］、乳腺癌［20］中抑制癌細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移；在宮頸癌［21］中起到促進癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用；在非小細胞肺癌［22］中可增加耐順鉑的癌細胞對順鉑治療的敏感性。

本文就microRNA-613在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞增殖、凋亡和遷移中的作用及其對神經(jīng)膠質(zhì)瘤放化療的影響做一綜述。

1 microRNA-613 靶向細胞周期蛋白依賴性激酶14（CDK14）抑制Wnt信號通路

microRNA-613 可以通過靶向抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤中的CDK14來調(diào)節(jié)Wnt信號通路抑制細胞的增殖和侵襲。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是多種細胞過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括細胞周期進程、細胞分化和基因轉(zhuǎn)錄［23-24］。CDK14 又稱PFTAR 蛋白激酶1（PFTK1）［25］。生物信息學(xué)顯示CDK14 是microRNA-613 的一個直接下游靶點，研究表明過表達microRNA-613 可抑制CDK14 表達［26］。CDK14 可通過促進β-catenin 的表達激活Wnt 信號通路，因此過表達microRNA-613 可通過抑制CDK14 表達顯著降低β-catenin并抑制Wnt信號的激活，進而削弱細胞活性，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞的遷移和侵襲［27］。此外，Wnt 信號通路下游的靶基因、c-myc 和細胞周期素D1（cyclinD1）的表達也受到microRNA-613 過表達的顯著抑制。因此microRNA-613 被認為可能是一種抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞增殖的抑癌基因，可能成為未來基于miRNA的治療發(fā)展的潛在的有用靶點。

2 microRNA-613靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）及血管生成素2（Ang-2）抑制膠質(zhì)細胞瘤的增殖

血管生長在腫瘤生長和腫瘤進展的過程中起到關(guān)鍵作用。VEGFA 是誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤血管生長中最具潛力的生長因子［28］。研究表明，microRNA-613 可通過與VEGFA 3’-UTR中的一個位點連接，對VEGFA 的表達起著負調(diào)節(jié)表達的作用，進而抑制腫瘤血管的生長［29］。血管生成素2（Ang-2）是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的另一種重要蛋白［29］，Ang-2 和VEGFA在腫瘤血管生成中起協(xié)同作用［30］；試驗數(shù)據(jù)顯示，將microRNA-613 過表達后可顯著降低Ang-2 的表達水平，故microRNA-613 也可通過調(diào)控Ang-2 抑制腫瘤血管的生成［31］。該研究表明，microRNA-613 可通過下調(diào)VEGFA 和Ang-2 的水平抑制腫瘤血管的生長，從而間接抑制膠質(zhì)瘤細胞的生長。

3 microRNA-613靶向性別決定區(qū)Y-box9（SOX9）調(diào)節(jié)Wnt29和AKT信號通路抑制膠質(zhì)瘤增值

SOX9 是一種高遷移率群盒轉(zhuǎn)錄因子，是性別決定區(qū)Y家族的成員，在胚胎發(fā)生、細胞分化、腫瘤起始和侵襲以及干細胞的自我更新過程中起著至關(guān)重要的作用［32］。有研究表明SOX9 的失調(diào)具有癌基因的作用，可促進細胞增殖、抑制細胞衰老和促進細胞轉(zhuǎn)化［33］。相關(guān)試驗進一步證實了SOX9 可以通過調(diào)節(jié)Wnt29 和AKT 信號通路等多種途徑顯著增加膠質(zhì)細胞瘤的增殖、遷移和侵襲［34］。通過熒光素酶試驗和Western blotting 等相關(guān)試驗證實SOX9 是microRNA-613 的直接靶點，SOX9 的過表達與microRNA-613 在膠質(zhì)細胞瘤中的表達呈負相關(guān)［34］。因此，microRNA-613可直接抑制SOX9表達通過Wnt29和AKT 信號通路抑制膠質(zhì)瘤細胞的生長。故microRNA-613 調(diào)控Wnt29 和AKT 信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡的機制，將有助于開發(fā)一種新的抗癌策略。

4 microRNA-613靶向精氨酸酶2抑制膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）發(fā)展

精氨酸酶是一種金屬酶，主要在肝外組織中表達，如腎臟、大腦和視網(wǎng)膜。精氨酸酶家族包括ARG1 和ARG2，功能是將半必需氨基酸L-精氨酸水解為L-鳥氨酸和尿素［35］。有關(guān)研究表明，ARG2通過促進腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成來促進腫瘤的發(fā)生［36］。Wang Y 等［37］研究提示microRNA-613 可通過直接靶向GBM 中ARG2 mRNA 的3’-UTR 來負調(diào)控ARG2 的表達，并且通過過表達的ARG2 可以逆轉(zhuǎn)microRNA-613 對GBM 細胞增殖、克隆、侵襲和遷移的抑制作用明確了ARG2 是microRNA-613 下游的一個直接靶點，進一步證實了microRNA-613 通過抑制ARG2 的表達而抑制GBM 的進展。這一新發(fā)現(xiàn)的microRNA-613 靶點可作為GBM 患者的預(yù)后指標和治療靶點。

5 結(jié) 語

神經(jīng)膠質(zhì)瘤作為最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，有較高的病死率，經(jīng)過治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，因此探討神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特點及潛在治療靶點具有重要意義［38］。目前已發(fā)現(xiàn)多個miRNAs在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中失調(diào)，并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和侵襲中起著關(guān)鍵作用。

在本綜述中，主要討論了在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中microRNA-613 可以通過靶向CDK14 調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號通路抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖；microRNA-613 可以通過靶向VEGFA 抑制膠質(zhì)細胞瘤組織血管的生成；以及microRNA-613 的過表達可以通過靶向SOX9 調(diào)節(jié)Wnt29 和AKT 信號通路抑制腫瘤細胞的發(fā)生，同時它可以通過精氨酸酶2 抑制GBM 發(fā)展?？傊甿icroRNA-613 可以通過調(diào)控多種信號通路參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程，有望成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因診斷、治療靶點。對microRNA-613進行深入研究必將為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制、診斷及治療提供新思路。

我們相信microRNA-613 相關(guān)研究將為多發(fā)性惡性腫瘤的診斷、預(yù)后評估和新的治療方法帶來積極的意義。