豐富環(huán)境與認知障礙康復的研究進展

謝漫 周婷 曾迎春

1揭陽市人民醫(yī)院 522000；2廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 510150

認知障礙是指由于年齡、疾病或損傷等因素所致的語言、學習、記憶、感知運動、執(zhí)行和社會認知等認知功能損害，包括阿爾茨海默病、血管性癡呆及輕度認知功能障礙等［1］。認知障礙對患者生活質量造成嚴重影響，并加重家庭主要照顧者和社會負擔，這對認知康復提出了極大挑戰(zhàn)。臨床認知障礙治療主要集中在行為學干預、運動鍛煉和藥物療法3個方面［2］。其中藥物治療副作用較大，包括加重腦可塑性損害等［3］。行為學和運動干預治療存在患者依從性欠佳且缺乏完善的理論基礎等缺陷。因此，如何基于理論構建更為有效認知康復干預對促進患者認知功能康復和提高生存質量尤為重要。近年來，隨著中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）可塑性的發(fā)現(xiàn)，認知康復治療更是成為神經康復領域的研究熱點。CNS 的發(fā)育和結構并不是一成不變，而是動態(tài)的，這是CNS 的重要特性，即CNS 的可塑性，也是神經康復的理論基礎［4］。CNS 的可塑性可理解為CNS 為機體內外環(huán)境的變化而進行的結構和功能的適用性改變［5］。其可塑性存在關鍵期，在關鍵期內CNS 對環(huán)境和經驗高度敏感［6］。因此，適當?shù)沫h(huán)境和社交干預有利于CNS正常發(fā)育和損失修復［7］。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境刺激和社交互動的增加可促進認知行為表現(xiàn)；反之，這些刺激的減少則會加劇由于疾病、損傷或年齡等因素所致的認知能力的下降［8］。認知障礙患者維持正?；顒右残枰鄠€維度的認知功能共同作用，包括感知覺、視覺、記憶和社交刺激等。而豐富環(huán)境（enriched environment，EE）是一種可提供多感官刺激、運動和社會交互作用的環(huán)境模式［9］。研究表明，EE 干預與CNS 的可塑性密切相關，不僅影響大腦的正常發(fā)育，而且可改善大腦損傷后的功能康復［10］?；趦仍葱陨窠浽偕恼T導和促進作用，EE 在神經康復治療中將具有很大的發(fā)展空間和應用前景［11］。而且EE 作為一種提高認知能力的治療策略，正逐漸由動物模型試驗擴展至臨床認知康復應用研究。本文旨在對EE 的作用機制及其在認知障礙康復領域的應用進行系統(tǒng)的綜述，以期為EE 在認知康復領域的進一步應用和研究提供參考依據(jù)。

1 豐富環(huán)境的概述

EE 作為一種正性的環(huán)境模式，開始應用于神經認知康復領域［12］。其概念最早由加拿大科學家Hebb［13］在1947 年提出，Hebb 發(fā)現(xiàn)生活在豐富家庭環(huán)境中的兔子與生活在標準實驗室的兔子相比，其解決問題的能力和學習行為明顯提高，從而發(fā)現(xiàn)了EE 與認知和行為改善之間的聯(lián)系。Rosenzweig 等［14］學者于1978年正式將EE 定義為“復雜的非生物刺激和社會刺激的聯(lián)合”。相對于人類標準環(huán)境而言，EE 多指能促進感覺、認知及行為能力提高的居住條件，涵蓋生存環(huán)境與社會交往兩方面因素，體現(xiàn)復雜性和新穎性兩大特征［15］。EE 不僅強調外部環(huán)境的多樣化，更注重各種環(huán)境元素的疊加和交互作用，增加感覺、認知、運動和社會交往活動。雖然其理念由來已久，但其概念產生、作用機制和應用多數(shù)源于基礎研究。目前，在臨床應用中，EE 的定義尚未取得一個共識［16］。

EE 與CNS 的可塑性理論密切相關［17］，動物試驗研究已發(fā)現(xiàn)，EE 通過增加對機體感覺、認知、機動和社會刺激，可影響CNS的解剖結構、功能及生化方面的改變，促進CNS的神經再生過程，從而改善CNS功能，提高動物大腦功能和正性行為表現(xiàn)［18］。EE 對CNS 可塑性的影響表現(xiàn)在系統(tǒng)、細胞和分子水平，其作用機制涉及機體腦形態(tài)學和細胞發(fā)生學、分子生物學、神經內分泌和電生理學變化機制，進而引起大腦結構、功能和行為的變化［19］。EE 可促進血管內皮生長因子的表達進而促進神經元的增殖分化，促進新生神經元存活，促進神經網絡塑造，增強神經突觸傳遞的功能活動，并通過對神經再生相關基因的調控，影響神經營養(yǎng)因子、神經遞質以及體內激素等信號物質的產生和表達，進而促進神經再生過程［15］。動物試驗發(fā)現(xiàn)，EE 可改善大腦功能，促使動物正性行為增加，具有更多探索行為，自發(fā)軀體活動增加，學習、記憶、認知功能及解決問題能力提高。同時具有調控情緒功能，有效減少焦慮、恐懼和抑郁行為［19-20］。然而，在動物模型中獲取的研究結果需進一步驗證是否適用于人類研究，探索其作用機制是否一致。

2 豐富環(huán)境干預的構建

既往的研究熱點是通過感覺剝奪來探討環(huán)境和經驗對神經系統(tǒng)可塑性的影響，近期通過運用EE 刺激模式，增加環(huán)境信息的輸入來探索環(huán)境對CNS的作用及機制成為研究熱點之一［21］。EE 干預已大量應用于基礎動物模型研究，為CNS 的可塑性改變提供了一種新的干預理念［22］。近年來，對EE 在認知障礙的應用也已逐步從動物模型試驗轉至臨床應用。研究發(fā)現(xiàn)，EE 干預可改善大腦功能，促進認知功能的恢復，在認知障礙領域具有一定的康復治療作用［22］。

2.1 豐富環(huán)境法的環(huán)境要素設置

2.1.1 動物模型豐富環(huán)境的構建 相對于錯綜復雜的人體環(huán)境因素，動物試驗環(huán)境因素的可控性使得環(huán)境的獨立貢獻作用在動物模型研究中可測量化［23］。因而近年來，EE 干預已較為廣泛應用于基礎動物研究。通過各種動物模型，探索EE 對神經發(fā)育和腦康復的作用和機制。在動物實驗中，EE 的構建本身無固定模式，總體原則是遵循目標動物的生活習性，通過環(huán)境中社會因素、感官刺激、玩具、食物及筑巢材料等多方面的設計來增加對動物的感官、運動、認知和社會活動刺激［24］。環(huán)境要素設置的重要特征在于環(huán)境的復雜性和新穎性，注重增加多感官刺激的種類和數(shù)量［25］。其中EE 的復雜性在于實驗中提供多樣化的無生命物體，如轉盤、軌道、積木等多種類的玩具、音樂、氣味和色彩設置等，增加對視覺、聽覺、感覺、觸覺等多感官非生物刺激，從而增加動物的自發(fā)軀體活動和探索行為，并通過群組飼養(yǎng)（8～12 只）增加社會刺激，進而增加動物間的社交活動；而EE 的新穎性在于通過改變內設物品的種類、擺放和位置來增加動物學習機會，觸發(fā)其學習探索行為?？偠鴣碚f，在動物實驗中，尤其對于嚙齒類動物，最佳EE 多采取復雜無生物體和復雜社會刺激相聯(lián)合的方式［24］，達到多感官刺激、軀體活動和社交互動活動增加的環(huán)境豐富化的目的［23］。

2.1.2 臨床豐富環(huán)境的構建 由于人體環(huán)境因素的復雜性，其對于機體的作用和貢獻率往往難以準確評估和計算，因此EE干預在臨床應用中的混雜因素較多［23］。因而嚴格的EE 設計和環(huán)境因素對于機體的作用和貢獻率的準確衡量顯得尤為重要［26］。目前，其在臨床應用尚不廣泛，臨床EE 構建尚缺統(tǒng)一標準，干預方案具有較大差異性和多樣性。然而基于大量基礎實驗的動物EE 模型為臨床EE 康復方案的制定提供了理論基礎［22］。借鑒動物實驗構建模式，臨床EE 構建也體現(xiàn)感官刺激、認知訓練、社交活動和運動鍛煉等多方面的結合。而認知強化學說也認為個體的認知活動、社交參與、鍛煉和其他行為對有效認知功能水平有顯著的積極影響，可調節(jié)任何年齡的神經可塑性，指出通過獲取EE 同時刺激這些因素可改善大腦功能［27-28］。認知障礙患者因多維度認知功能受損，可導致其對外界的感知和適應困難［29］。而EE 是感官、運動、認知和社會活動刺激多因素的結合，可最大程度提高人從環(huán)境中獲取物理刺激和社會刺激的可能性［30］。臨床EE 通過增強認知障礙患者多感官刺激和運動刺激，提供學習訓練機會，增加軀體運動、認知活動及社會活動，使得認知功能改善和行為表現(xiàn)提高成為可能［29］。因此，在臨床治療中，針對不同類型認知障礙患者，如何將EE 中關于感覺、運動、社交及認知等多方面積極刺激轉換成各種合理的、具象化的干預手段，是今后需要進一步探討和研究的問題。

2.2 豐富環(huán)境的對照：孤立環(huán)境 EE對照的選擇會影響試驗中對EE 作用和貢獻率的解釋［23］。EE 一般是相對于標準環(huán)境或孤立環(huán)境而言［31］。對于動物實驗而言，標準環(huán)境或孤立環(huán)境均是一種相對的剝奪性環(huán)境［32］。標準環(huán)境或孤立環(huán)境通常是指每一只動物或2～5 只等較少數(shù)量動物生活在小的飼養(yǎng)籠或飼養(yǎng)箱，配備簡單寢具、可自由獲取的食物和水及筑巢材料，并不提供其他外部物體。因而EE 是在其基礎上增加飼養(yǎng)空間中多樣化的環(huán)境要素，從而增加動物軀體活動、學習和社交活動的機會。在臨床研究中，EE 對照一般采用空白對照或傳統(tǒng)干預手段，例如單一的運動療法、心理干預或認知功能鍛煉等［33］。

2.3 豐富環(huán)境干預的窗口期、時長和強度 EE干預的窗口期、時長和強度即干預時機、時程和強度的選擇會影響EE干預中環(huán)境因素的貢獻作用［22，26］。雖然EE的效果具有時間依賴性，需要一定起效時間，但最佳干預時長和強度仍存在爭議［22］。有學者指出，在認知康復治中，康復治療強度并不是越大越好［34］。鄒陳君［35］將老年癡呆患者作為研究對象，分為3 個條目EE 組、5 個條目EE 組和標準環(huán)境組，結果發(fā)現(xiàn)，EE 能顯著改善認知功能、空間記憶能力和情緒問題，但5 個條目EE 組對比3 個條目EE 組，其差異無統(tǒng)計學意義。目前，對于與腦損傷、年齡等相關的認知障礙，無論是在基礎研究領域，或在臨床研究領域，針對如何選擇EE 干預窗口期、時長和強度以產生最佳環(huán)境益處仍存在爭議。未來研究需進一步闡明不同干預時機、時長和強度對于改善認知功能的影響及機制，從而為尋求最佳干預方案提供參考。

3 豐富環(huán)境療法在認知障礙康復中的應用現(xiàn)狀

3.1 豐富環(huán)境療法在基礎研究領域的應用現(xiàn)狀 起初，EE 在基礎動物研究應用多采用健康嚙齒動物作為研究對象，包括小鼠和兔子等。大量動物模型試驗證實，EE 可促進大腦正常發(fā)育，有效改善大腦功能［36］。近年來，EE 開始廣泛應用于各種認知障礙模型的哺乳動物實驗研究中，包括腦缺血、顱腦外傷及帕金森、阿爾海默茨病等動物模型［37-40］。Doulames 等［8］研究環(huán)境刺激和社會互動對健康成年小鼠認知功能的影響，對比EE 和標準環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠行為表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)標準環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)出與年齡相關的認知能力下降，其行為表現(xiàn)下降，而EE 干預明顯改善了小鼠迷宮導航測試表現(xiàn)，及識別新事物和熟悉事物的認知表現(xiàn)。可見環(huán)境和社會的豐富化可調動視覺、運動、嗅覺和解決問題的行為表現(xiàn)，積極影響小鼠的認知能力，該動物實驗支持了EE 干預可能延緩與年齡相關的認知功能下降的觀點。有學者對大腦中動脈栓塞的腦缺血模型小鼠進行EE 干預后，發(fā)現(xiàn)EE 對其在運動、學習和記憶等功能恢復上的作用非常明顯［41］。Birch 等［42］發(fā)現(xiàn)，暴露于EE 后的健康大鼠較暴露前記憶力高，且與衰老過程相關的記憶力下降被減緩。黃俊等［43］采用永久性結扎兩側頸總動脈方法建立血管性癡呆模型大鼠，分為EE 組和常規(guī)飼養(yǎng)組，結果提示，EE 可改善血管性癡呆大鼠的認知功能障礙。姜敏等［40］也發(fā)現(xiàn)EE 有助于改善缺血性腦損傷后運動功能和社交功能，促進認知康復。由此可見，大量動物研究已表明，EE 干預具有改善大腦功能、促進認知康復的作用。

3.2 豐富環(huán)境法在臨床研究領域的應用現(xiàn)狀 近年來，對EE 在認知障礙康復領域的應用已逐步從動物模型試驗轉至臨床應用。研究發(fā)現(xiàn)，EE 干預可提高智力水平，延緩衰老，減緩神經退行性病變的過程，改善認知功能［44］。朱富祖等［45］對食管癌患者圍術期實施EE干預，發(fā)現(xiàn)可有效改善焦慮、抑郁的心理狀態(tài)及減少術后認知功能障礙的發(fā)生。然而該研究缺乏對照，僅能表明基于EE 理念的心理疏導和認知訓練的綜合干預方案對于改善認知功能的正性作用，不能完全解釋環(huán)境因素的單獨貢獻作用，有待進一步證實。Janssen等［46］以腦卒中康復期患者作為研究對象，采用EE干預，結果表明該干預方案在康復病房具有可行性。金信浩等［47］將腦卒中患者隨機分成對照組39 例和EE 組37 例，兩組均進行常規(guī)康復訓練及藥物治療，EE組在此基礎上進行EE治療，包括感覺、運動、社會交往刺激3個方面，治療前后評價患者運動功能、認知功能及日常生活活動的康復效果。發(fā)現(xiàn)EE 可有效促進認知功能的改善，提高日常生活能力。劉啟等［48］也以70 例缺血性腦卒中患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)豐富康復訓練對改善神經功能缺損、認知功能及日常生活能力更為顯著，結果與金信浩等［47］基本一致。但臨床中由于應用EE 缺乏統(tǒng)一的標準程序，造成EE 的效果難以最終歸因于綜合治療的任何一個方面。

4 展望

4.1 豐富環(huán)境的綜合干預 目前臨床中體現(xiàn)環(huán)境豐富化多采用多種外在干預方法結合的綜合干預方案，如認知訓練、音樂療法、運動鍛煉、棋牌類活動與小組支持活動相結合的方式。Janssen 等［46］以腦卒中康復期患者作為研究對象，在常規(guī)康復病房中創(chuàng)建了EE，觀察其在康復治療應用中的可行性。EE 的范式包括公共區(qū)域和個人區(qū)域的環(huán)境豐富化設計。其中，公共區(qū)域的EE 包括可以上網的電腦及游戲、閱讀材料、拼圖和棋盤游戲，以及提供公共用餐區(qū)；個人區(qū)域的EE 包括音樂、有聲圖書、字謎、書籍和棋盤游戲，同時鼓勵提供家庭支持活動。該研究通過EE 的設置，增加腦卒中患者的主動運動、認知、感官刺激和社交互動。朱富祖等［45］采用一系列基于EE的認知訓練包括聲音、圖形、顏色、字詞辨認、動作模仿學習、時間空間定位及自身體表定位訓練等，并結合反復朗讀書籍和拼圖游戲、音樂療法及心理輔導治療，用于食管癌圍手術期干預，以觀察EE對術后認知功能及心理狀況的影響。然而，對于不同類型認知障礙，環(huán)境因素各個方面的貢獻作用尚不清楚。研究已發(fā)現(xiàn)，在EE 組成部分中，體育鍛煉尤其是有氧運動可能提供了大部分有益影響［26］。但Birch 和Kelly［49］發(fā)現(xiàn)，雖在缺乏鍛煉情況下，終身的環(huán)境豐富化也可延緩與年齡相關的認知、空間和工作記憶的衰退。這表明社會刺激和軀體感覺運動刺激均為豐富環(huán)境的組成部分且具有積極影響。目前，臨床研究未明確解讀EE 各個部分對改善認知功能的貢獻作用，這可能是由于EE 是通過各種環(huán)境元素的疊加和交互后起作用。

4.2 基于虛擬現(xiàn)實技術的豐富環(huán)境療法 虛擬現(xiàn)實技術（virtual reality，VR）是一種利用計算機模擬虛擬環(huán)境從而給人以環(huán)境沉浸感，實現(xiàn)在虛擬現(xiàn)實世界體驗到最真實的感受和反饋的科學技術［50］。有學者提出基于VR 的3D環(huán)境技術，可通過創(chuàng)建多形、交互和模擬現(xiàn)實的環(huán)境，提供軀體感覺多模式生物反饋及速度、敏捷性、效率、適應性和認知參與等多模式訓練模式，增加感知和認知刺激，從而提高學習及認知能力，并指出其干預符合EE 的理念，是一種可有效創(chuàng)建具備較少安全約束、可受控的和動態(tài)的EE 的實用技術［24，51］。其中，Pradhan 等［51］通過制定相應VR 游戲訓練模式，創(chuàng)建分別以訓練反應抑制和運動速度、平衡、多任務處理以及視覺空間定向為目標等多種虛擬游戲環(huán)境，組織3名患有輕度至中度帕金森患者在3周內進行6次虛擬游戲鍛煉，結果顯示參與者認知行為表現(xiàn)均較訓練前有所改善，且主訴體驗提高，該研究提示基于EE 理念的VR 可能改善帕金森患者的認知和運動能力。李嫻和謝斌［32］也指出，在臨床中利用VR進行腦卒中康復訓練，可通過不同參數(shù)設置嚴格控制虛擬的環(huán)境因素，從而促使探索EE 在人類認知康復中的應用效果成為可能?？梢?，如何借助科技、利用VR創(chuàng)建科學可控的EE 用于認知康復研究，可能是未來研究的一個方向。

5 小結

豐富環(huán)境法作為一種可改善中樞神經可塑性的重要干預模式，已逐步應用于認知障礙的康復治療，有著提高神經系統(tǒng)功能和改善認知表現(xiàn)的積極作用。但由于人類環(huán)境的復雜性和多變性以及倫理因素，使得豐富環(huán)境的臨床設計、豐富環(huán)境和標準環(huán)境或孤立環(huán)境的界定以及豐富環(huán)境的獨立貢獻作用的測量等存在困難，其在人類認知康復治療方面尚處于探索階段。在未來臨床研究領域，對于豐富環(huán)境的定義和具體干預策略的構建以及如何運用科學的理論框架和觀察指標來定義和衡量豐富環(huán)境在改善人類認知功能中的獨立貢獻作用和作用機制，仍需通過更多嚴格設計的高質量、多中心、大樣本量的臨床研究來進一步探索和驗證。然而，基于生態(tài)康復理念的豐富環(huán)境干預作為一種正性、簡單而低風險的非藥物性干預模式，在未來臨床認知障礙康復治療中將具有廣泛的應用前景和臨床推廣價值。建議可借助大數(shù)據(jù)、人工智能、互聯(lián)網如虛擬現(xiàn)實技術等科技的發(fā)展，將豐富環(huán)境理論這一包含人為設計和控制的概念因素用于認知康復中，設計和控制想要施與的有利認知康復環(huán)境影響因子及訓練參數(shù)，創(chuàng)造出符合患者個人病情的最佳豐富環(huán)境干預策略，以期更好地改善認知功能，提高患者生存質量。