肖霞 過(guò)雪丹 趙帆 黃培

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院腫瘤科 214002

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，占中國(guó)總癌癥發(fā)病人口的20%和27.3%［1］。其中約80%為非小細(xì)胞肺癌，一般表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛等癥狀，少部分患者可因腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)分泌物質(zhì)而出現(xiàn)非轉(zhuǎn)移性的全身癥狀，包括重癥肌無(wú)力、多發(fā)性肌肉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)綜合征等。副腫瘤性肌炎綜合征發(fā)病隱匿，在臨床中容易引起漏診或誤診。筆者在此報(bào)道1 例以皮肌炎為首發(fā)癥狀的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的診治經(jīng)過(guò)，為臨床一線的醫(yī)生提供參考。

1 病例報(bào)告

患者，女，70歲，既往無(wú)皮肌炎、腫瘤病史，否認(rèn)相關(guān)家族史。2018 年5 月因反復(fù)咳嗽咳痰伴痰中帶血2 月至本院就診，CT 發(fā)現(xiàn)右下肺占位，大小約5.1 cm×5.3 cm，癌胚抗原（CEA）16.19 ng/ml，擬診右肺癌，遂行胸腔鏡下右下肺葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：右下肺中分化腺癌，部分分化較差，術(shù)后分期pT3N0M0，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）21 外顯子L858R 突變，ALK、ROS-1 陰性。術(shù)后予含鉑方案化療4 周期，末次化療時(shí)間2018 年9 月，后復(fù)查CT 無(wú)陽(yáng)性病灶，CEA降至正常。

2019 年7 月因乏力伴低鉀血癥至當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，補(bǔ)鉀治療期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)多種保肝治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）仍有上升趨勢(shì)，且訴有輕度雙下肢酸痛無(wú)力癥狀，面頸部可見(jiàn)紅斑及糠狀脫屑，病因不明，無(wú)病毒性肝炎及藥物性肝損證據(jù)，高度懷疑風(fēng)濕免疫性疾病，遂轉(zhuǎn)診至本院風(fēng)濕內(nèi)科就診。

2019年9月血液學(xué)檢查提示：磷酸肌酸激酶（CPK）7 874 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）181.0 U/L，血沉8.0 mm/h，肌鈣蛋白正常，風(fēng)濕免疫抗體陰性，ALT 322 U/L，AST 3 144 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 296 U/L，肌電圖符合肌源性損傷，患者拒絕行肌肉活檢，結(jié)合患者癥狀及肌酶升高、肌電圖結(jié)果診斷皮肌炎。予糖皮質(zhì)激素美卓樂(lè)（甲潑尼龍片）16 mg bid po 治療后癥狀未見(jiàn)明顯緩解，ALT、AST、CPK、CK-MB、LDH 仍有上升趨勢(shì)。2019 年10 月復(fù)查：CEA 46.35 ng/ml，LDH 1 158.0 U/L，ALT 366.5 U/L，AST 191.6 U/L，CPK 2 422.9 U/L，CK-MB 139.4 U/L，胸腹盆增強(qiáng)CT 提示右肺門(mén)、縱隔及右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移，肝左葉有1.8 cm的結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，左肺下葉可見(jiàn)磨玻璃小結(jié)節(jié)。結(jié)合腫瘤標(biāo)志物及CT考慮肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，遂轉(zhuǎn)至本科就診。

該患者肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，伴右肺門(mén)、縱隔及右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移，此時(shí)患者肝酶約正常值的5 倍，盡管血清膽紅素處于正常范圍，但使用抗腫瘤藥物仍有風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到肝酶升高與疾病本身有關(guān)，與患者溝通說(shuō)明有肝功能衰竭致死亡風(fēng)險(xiǎn)后，患者仍要求積極治療，遂于2019年10月底予易瑞沙（吉非替尼片）250 mg qd聯(lián)合美卓樂(lè)16 mg bid po，同時(shí)密切復(fù)查肝功能。治療后面部皮疹減退，雙下肢肌無(wú)力癥狀逐漸緩解，肝酶下降。2020 年1 月復(fù)查：CEA 4.13 ng/ml，

LDH 445 U/L，ALT 138.0 U/L，AST 112 U/L，CPK 151.3 U/L，CK-MB 9.6 U/L，各項(xiàng)指標(biāo)明顯下降，CT 提示右肺門(mén)、縱隔及右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，療效評(píng)價(jià)PR（-40%）。目前已停用激素，出院后繼續(xù)易瑞沙靶向治療，病情穩(wěn)定。

2 討論

副癌綜合征指那些非腫瘤侵犯直接引起的腫瘤相關(guān)解剖或功能異常，包括內(nèi)分泌代謝異常、骨關(guān)節(jié)病變、皮膚組織改變及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)改變等。其中副腫瘤肌炎綜合征與腫瘤發(fā)病密切相關(guān)且積極控制腫瘤后肌炎癥狀可以明顯緩解［2］，發(fā)病隱匿，誤診率和漏診率高，常發(fā)生于50歲以后，女性多于男性。有關(guān)副腫瘤肌炎綜合征的發(fā)病機(jī)理目前研究甚少，Arouche Delaperch L 等［3］認(rèn)為這可能與腫瘤引起的自身相關(guān)抗體抑制肌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)肌纖維的萎縮有關(guān)。Pinal-Fernand L 等［4］認(rèn)為與腫瘤表達(dá)的自身抗原基因誘導(dǎo)機(jī)體自身免疫反應(yīng)有關(guān)。腫瘤細(xì)胞因具有免疫原性可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而這些抗體可能與肌肉、皮膚軟組織中的相似抗原成分產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致皮膚肌肉組織發(fā)生炎性病變［5］。

接診乏力伴低鉀血癥、肝功能異常的患者，首先在以下疾病中鑒別：藥物性肝功能損害、病毒性肝炎、自身免疫性肝病，消化道疾病以及腫瘤肝轉(zhuǎn)移。一開(kāi)始接診醫(yī)生因措施有限未行進(jìn)一步的檢查明確病因，僅予保肝、補(bǔ)鉀等對(duì)癥支持治療達(dá)2 個(gè)月，延誤病情。慶幸的是在診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)面部皮疹伴有肌無(wú)力，懷疑風(fēng)濕免疫性疾病并及時(shí)轉(zhuǎn)診。

依據(jù)Dalakas MC 和Hohlfeld R［6］提出的皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)行性近端和對(duì)稱(chēng)性肌肉無(wú)力；（2）肌肉活檢顯示肌炎的特征性改變；（3）血清骨骼肌酶水平升高；（4）肌電圖三聯(lián)征改變；（5）典型皮膚改變。該患者臨床癥狀典型，在無(wú)肌肉活檢的情況下結(jié)合肌酶升高和肌電圖改變可診斷皮肌炎。皮肌炎是一種主要以皮膚和肌肉病變?yōu)樘卣鞯囊粤馨图?xì)胞浸潤(rùn)為主的自身免疫性疾病，確切的病因尚不明確，一般認(rèn)為與遺傳和病毒感染有關(guān)。

從皮肌炎的治療來(lái)看，經(jīng)過(guò)1 個(gè)月的甲潑尼龍治療癥狀緩解并不明顯，血清骨骼肌酶較前下降但并不理想?？紤]與以下原因有關(guān)：（1）糖類(lèi)固醇皮質(zhì)激素劑量不夠，按潑尼松標(biāo)準(zhǔn)劑量計(jì)算為0.5～2.0 mg/（kg·d）；（2）患者為難治性皮肌炎，需要長(zhǎng)時(shí)間激素治療控制，甚至需要采用免疫抑制劑；（3）腫瘤復(fù)發(fā)引起的腫瘤性皮肌炎常常治療效果不佳。超過(guò)3%皮肌炎患者伴發(fā)惡性腫瘤，皮肌炎可先于惡性腫瘤出現(xiàn)，也可能同時(shí)或晚于腫瘤發(fā)生，皮肌炎的發(fā)病與惡性腫瘤明顯相關(guān)，尤其是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌以及非霍奇金淋巴瘤［7］。陳盼等［8］認(rèn)為對(duì)于年齡大于50 歲，在確診皮肌炎1 年內(nèi)的患者應(yīng)積極檢測(cè)腫瘤相關(guān)指標(biāo)。唐子猗等［9］認(rèn)為皮肌炎容易合并惡性腫瘤，對(duì)高齡伴發(fā)典型皮疹、血沉水平升高的無(wú)關(guān)節(jié)受累的皮肌炎患者需進(jìn)行惡性腫瘤篩查。

鑒于CEA 的升高進(jìn)一步復(fù)查胸腹盆CT，發(fā)現(xiàn)右肺門(mén)、縱隔及右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移。該患者右下肺中分化腺癌術(shù)后1 年余復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，既往無(wú)皮肌炎病史，此次腫瘤復(fù)發(fā)以皮肌炎為首發(fā)癥狀，且經(jīng)激素單藥治療效果不佳，在積極抗腫瘤治療有效的同時(shí)皮肌炎癥狀明顯緩解，符合肺癌引起的副癌綜合征的特點(diǎn)。關(guān)于副腫瘤性肌炎綜合征的治療，我們的目標(biāo)必須是積極抗腫瘤治療，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，治療潛在的癌癥通常是治療副腫瘤性肌炎綜合征最有效的方法。根據(jù)CSCO 指南對(duì)于EGFR21 突變的晚期NSCLC 患者一線首選EGFR-TKI 治療?；颊咴谝兹鹕陈?lián)合美卓樂(lè)治療2個(gè)月后癥狀緩解，血清骨骼肌酶下降，復(fù)查CT亦較前縮小，治療有效。另外，在后期隨訪的檢查中不僅可依據(jù)腫瘤相關(guān)抗原及影像學(xué)檢查，亦可參考患者的皮肌炎表現(xiàn)及血清骨骼肌酶水平。

總之，筆者在此建議不僅應(yīng)對(duì)腫瘤患者警惕副癌綜合征的發(fā)生，而且要對(duì)皮肌炎的患者排除腫瘤的可能。值得一提的是，依據(jù)2018 年NEJ026 Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究［10］顯示，對(duì)于EGFR 突變的晚期NSCLC 患者采用A+T 模式（厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗）治療效果更優(yōu)，然而在皮肌炎患者應(yīng)用抗血管生成治療是否合適尚有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的研究探索。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。