陳 霞，陽(yáng)長(zhǎng)明，陳 浩，孫立霞，劉樂(lè)環(huán)，吳晨悅，王玲玲

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

中藥復(fù)方制劑是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，也是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的重要載體，是目前中藥新藥研究開發(fā)的主要方向。中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝決定著中藥復(fù)方制劑安全、有效的物質(zhì)基礎(chǔ)，是影響中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。研究中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，探討符合中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的工藝研究模式，對(duì)科學(xué)合理設(shè)計(jì)中藥復(fù)方制劑的工藝路線和工藝條件具有指導(dǎo)意義。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2020年11月27日發(fā)布《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]，明確中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究應(yīng)遵循“尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)”“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”“整體質(zhì)量評(píng)價(jià)”和“工藝持續(xù)改進(jìn)”等基本原則和要求。

本文通過(guò)對(duì)中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究存在的問(wèn)題進(jìn)行分析和思考，分析、解讀《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出的基本原則和要求，提出基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)開展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的思路，以期為中藥復(fù)方制劑的工藝研究提供參考與借鑒。

1 中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究存在的問(wèn)題

從既往中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究申報(bào)資料來(lái)看，中藥復(fù)方制劑的工藝研究存在的主要問(wèn)題有：對(duì)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)重視不足或缺乏對(duì)已有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥制劑工藝的必要理解，工藝研究思路缺乏邏輯性和科學(xué)性，不重視工藝的持續(xù)改進(jìn)等，這些問(wèn)題影響中藥復(fù)方制劑工藝研究設(shè)計(jì)，可能導(dǎo)致中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究偏離了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究設(shè)計(jì)的目的，甚至可能將臨床的有效方劑制成低效或無(wú)效的中成藥。

1.1 對(duì)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)理解和重視問(wèn)題

中藥復(fù)方制劑大多來(lái)源于具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和確切療效的中藥方劑，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中蘊(yùn)含著豐富的制劑經(jīng)驗(yàn)和用藥要求、重要的有效性和安全性信息，對(duì)于中藥復(fù)方新藥的研發(fā)尤其是生產(chǎn)工藝研究具有重要的參考價(jià)值。從目前中藥復(fù)方新藥申報(bào)情況來(lái)看，對(duì)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中有關(guān)飲片炮制、工藝等制劑經(jīng)驗(yàn)、劑量等方面信息普遍重視不夠。

1.1.1 飲片炮制 傳統(tǒng)中藥炮制方法是依據(jù)長(zhǎng)期臨床用藥經(jīng)驗(yàn)概括總結(jié)出來(lái)的，其目的在于藥材炮制后，能使其達(dá)到易于吸收、引藥入經(jīng)、改變藥性、降低毒性、提高藥效等作用。中藥制劑中處方藥味采用何種炮制方法，生用還是制用，應(yīng)根據(jù)臨床需求、臨床應(yīng)用情況而決定。如生甘草味甘性涼，可以清熱解毒、調(diào)和諸藥；蜜炙后則甘溫主補(bǔ)，其功能偏補(bǔ)中益氣、潤(rùn)肺止咳[2]。如果不遵從臨床使用炮制方法等情況，可能影響藥物的臨床療效和安全性。另外，中藥材及飲片市場(chǎng)上質(zhì)量參差不齊現(xiàn)象也側(cè)面反映出中藥材炮制不規(guī)范的問(wèn)題，如在《2019年全國(guó)中藥材及飲片質(zhì)量分析報(bào)告》中發(fā)現(xiàn)飲片不按炮制規(guī)范生產(chǎn)、加工不到位的問(wèn)題突出[3]，如鹽菟絲子僅口嘗有鹽味而未炒制，法半夏炮制時(shí)未加甘草煮汁制；姜半夏炮制時(shí)有的加入白礬過(guò)量超標(biāo)，有的未加姜汁制；制何首烏、熟地黃炮制不到位；附子、制川烏為了減毒而炮制過(guò)度等，不規(guī)范的炮制必將影響中藥飲片的安全性和有效性，若使用此類飲片進(jìn)行生產(chǎn)必將影響制劑質(zhì)量。

1.1.2 生產(chǎn)工藝研究缺乏與傳統(tǒng)有效的中藥方劑臨床應(yīng)用的對(duì)比研究 傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)是中藥復(fù)方制劑的創(chuàng)制之源。中藥復(fù)方制劑工藝研究和設(shè)計(jì)是對(duì)臨床使用安全有效的方劑進(jìn)行的成藥化設(shè)計(jì)，應(yīng)根據(jù)臨床安全有效的實(shí)際使用情況，基于原臨床有效的處方、劑量和工藝進(jìn)行研究，這既體現(xiàn)了對(duì)以往人用歷史和經(jīng)驗(yàn)的尊重，又體現(xiàn)了基于臨床驗(yàn)證的思維，能較好地保證臨床有效性，降低安全性的風(fēng)險(xiǎn)；既是目前針對(duì)中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)研發(fā)中藥復(fù)方制劑的策略，也為今后隨著科學(xué)技術(shù)、方法和手段的發(fā)展保留了進(jìn)一步創(chuàng)新發(fā)展的空間；既是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的體現(xiàn)，也是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的重要基礎(chǔ)[4-5]。根據(jù)中藥復(fù)方制劑的研發(fā)路徑和規(guī)律，工藝研究設(shè)計(jì)中，與既往臨床應(yīng)用情況的對(duì)比研究具有非常重要的意義。從目前申報(bào)新藥的中藥品種來(lái)看，中藥復(fù)方的生產(chǎn)工藝研究缺乏與臨床應(yīng)用的比較研究，在確定的生產(chǎn)工藝與臨床用藥方式存在較大差異的情況下，往往缺乏與臨床應(yīng)用工藝的工藝方法、物質(zhì)基礎(chǔ)的比較，也缺乏藥效毒理等對(duì)比研究，難以保證制劑安全有效性。如為減小制劑服用量或提高口服液體制劑的澄明度，盲目增加醇沉等除雜工序，對(duì)某些藥物療效存在不利影響，如連翹水煎液經(jīng)醇沉后連翹苷等有效成分損失率較大，抗菌活性較低[6]。又如臨床湯劑中蛇床子多采用水提工藝，蛇床子素轉(zhuǎn)移率較低，臨床應(yīng)用過(guò)程中蛇床子相關(guān)不良報(bào)道較少，而采用醇提工藝，臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)毒性明顯增加[7]。又如對(duì)于經(jīng)驗(yàn)方的開發(fā)研究，有的事先設(shè)定某一劑型，或基于某一生產(chǎn)線或設(shè)備，或某一新技術(shù)的應(yīng)用，來(lái)確定劑型、設(shè)備或技術(shù)，而不是基于對(duì)該經(jīng)驗(yàn)方的研究結(jié)果，更缺乏對(duì)與原臨床應(yīng)用有效的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效作用等的比較研究，往往會(huì)引起中藥制劑有效性和安全性的變化，難以發(fā)揮應(yīng)有的作用，甚至可能將臨床有效的方劑制成低效或無(wú)效的中成藥。

1.1.3 劑量 中成藥存在臨床療效不及相應(yīng)湯劑的問(wèn)題[8-12]，究其原因，臨床方劑成藥化研究過(guò)程中多偏重劑型及工藝方面，甚至一味降低服用劑量，對(duì)其臨床人用歷史經(jīng)驗(yàn)，特別是劑量方面往往重視不夠。如對(duì)《中國(guó)藥典》2015年版中919 個(gè)中成藥及其藥味劑量分析認(rèn)為[13]，處方中大部分藥味日服飲片量小于藥典中單味飲片用量，且無(wú)論是其處方中單味藥的日服劑量還是處方日服總劑量，均遠(yuǎn)小于中醫(yī)臨床湯劑常用劑量。

中成藥大多來(lái)源于古代醫(yī)籍和臨床經(jīng)驗(yàn)方，是湯劑用藥形式的進(jìn)一步發(fā)展。在由臨床湯劑轉(zhuǎn)化為中成藥的研究過(guò)程中，應(yīng)充分考慮原有處方劑量和用法對(duì)臨床療效的影響。雖然影響中成藥療效的因素很多，特別是提取、純化等工藝過(guò)程可能影響藥物成分和藥效作用的變化，簡(jiǎn)單套用臨床經(jīng)驗(yàn)方的藥味劑量不盡合理，但在新藥研發(fā)階段，尊重臨床用藥劑量，加強(qiáng)量效關(guān)系的研究，是新藥研制過(guò)程中值得注意的問(wèn)題[13]。

1.2 中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的研究邏輯問(wèn)題

中藥復(fù)方制劑工藝研究的目的是將安全有效的臨床經(jīng)驗(yàn)方成功轉(zhuǎn)化甚至優(yōu)化為中藥復(fù)方新藥，使其符合工業(yè)化生產(chǎn)和便捷服用等要求，并達(dá)到質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的工藝路線至關(guān)重要，它是生產(chǎn)工藝研究的基礎(chǔ)和核心。若設(shè)計(jì)不合理，將會(huì)影響安全性和有效性。如何說(shuō)明工藝研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理與否，需要明確研究設(shè)計(jì)應(yīng)遵循的基本原則，理清研究設(shè)計(jì)的思路，通過(guò)研究數(shù)據(jù)說(shuō)明工藝確定的科學(xué)合理性，研究數(shù)據(jù)與結(jié)果之間應(yīng)有明確的邏輯關(guān)系。

以來(lái)源于臨床有效方劑的中藥復(fù)方制劑新藥研究資料為例，申報(bào)資料往往缺乏臨床應(yīng)用情況的介紹；缺乏與臨床應(yīng)用情況的比較研究資料；工藝路線和工藝條件的篩選研究不是以探討臨床應(yīng)用有效的物質(zhì)基礎(chǔ)、有效性、安全性確定合理的工藝為目的；研究采用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)難以說(shuō)明工藝研究的合理性，而這些正是取得科學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論的基礎(chǔ)。如提取工藝研究，未考慮到中藥復(fù)方應(yīng)用的傳統(tǒng)工藝是提取純化工藝設(shè)計(jì)的主要基礎(chǔ)或依據(jù)，常根據(jù)處方藥材中所含某一指標(biāo)成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等理化性質(zhì)設(shè)計(jì)工藝路線，習(xí)慣于借鑒如正交試驗(yàn)等科學(xué)實(shí)驗(yàn)方法來(lái)研究、設(shè)計(jì)中藥制劑工藝，往往采用方中某一藥味中有效成分或指標(biāo)性成分具有較高的含量或轉(zhuǎn)移率為目標(biāo)來(lái)考察影響水煎煮或醇提的因素如提取次數(shù)、加溶媒量、提取時(shí)間等來(lái)研究確定提取工藝參數(shù)。上述工藝研究模式忽略了中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，忽略了中藥制劑設(shè)計(jì)的基本原則和要求。所開展的這些研究既不能說(shuō)明所選擇考察指標(biāo)的科學(xué)合理性，也不能僅憑借簡(jiǎn)單的指標(biāo)成分考察結(jié)果來(lái)確定工藝[5]。

1.3 生產(chǎn)工藝的持續(xù)改進(jìn)問(wèn)題

工藝持續(xù)改進(jìn)包括2 個(gè)方面內(nèi)容，一是上市前各研究階段的工藝持續(xù)改進(jìn)，二是上市后通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的進(jìn)一步了解而開展的工藝改進(jìn)。目前的申報(bào)資料反映出工藝研究缺乏持續(xù)改進(jìn)的思路和理念，如中藥復(fù)方制劑中經(jīng)常使用揮發(fā)油提取，小試、中試所用設(shè)備或儀器的提油得率往往較高，而大生產(chǎn)常用的多能提取罐或常壓蒸餾裝置的提油得率顯著降低。此時(shí)就需要對(duì)揮發(fā)油提取工藝在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下的適應(yīng)性進(jìn)行研究，必要時(shí)需對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和條件進(jìn)行改造，使揮發(fā)油提取設(shè)備的結(jié)構(gòu)更合理，并從保證蒸餾的蒸汽量、使用合理粒徑的物料投料、保持合適的冷凝液溫度等方面進(jìn)行優(yōu)化[14]，而不僅僅是照搬小試、中試確定的工藝參數(shù)，或僅是對(duì)具體的工藝參數(shù)一致性的簡(jiǎn)單比較，罔顧生產(chǎn)規(guī)模對(duì)藥品質(zhì)量的影響，此時(shí)更應(yīng)關(guān)注不同生產(chǎn)規(guī)模樣品內(nèi)在質(zhì)量的一致性。

對(duì)上市后中藥生產(chǎn)工藝的持續(xù)改進(jìn)更是不夠重視，缺乏相關(guān)研究。

2 中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的思考

2.1 中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究不能脫離中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

一方面，中藥復(fù)方制劑大多來(lái)源于已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和確切療效的中藥方劑，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，臨床優(yōu)勢(shì)與特色較突出，其研究過(guò)程是源于臨床-證于實(shí)驗(yàn)-回歸臨床的過(guò)程[15]，其研究目的是體現(xiàn)并最大限度發(fā)揮或優(yōu)于原有方劑的療效，一定程度上是一種驗(yàn)證性的研究，因此中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究不能脫離中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)。

另一方面，中藥復(fù)方制劑具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)，再加上對(duì)中藥復(fù)方制劑工藝研究方法、評(píng)價(jià)的局限，其生產(chǎn)工藝研究難以某個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法采用某幾個(gè)指標(biāo)成分的含量考察就能確定的。面對(duì)這種情況，對(duì)以往人用歷史和經(jīng)驗(yàn)的尊重，與臨床應(yīng)用有效工藝的比較，就顯得尤為重要[16]。

2.2 對(duì)中藥復(fù)方制劑工藝研究模式的思考

對(duì)基于臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑工藝研究，根據(jù)既往申報(bào)情況，分析其研發(fā)路徑、研發(fā)規(guī)律、研發(fā)策略，大體可分為2 種研究思路或模式：一是采用與原來(lái)臨床用藥工藝相同的工藝，根據(jù)研究情況、工藝設(shè)備及條件確定具體工藝；二是采用與原臨床用藥工藝不同的工藝，借助現(xiàn)代研究方法和技術(shù)條件，根據(jù)研究結(jié)果所揭示的藥物成分、作用機(jī)制及藥效作用的相互關(guān)系和結(jié)果來(lái)確定生產(chǎn)工藝，有的乃至對(duì)處方組成進(jìn)行篩選。雖然具體的研究情況很多，但大多可歸納為上述2 種模式中的一種。不管如何選擇，工藝研究設(shè)計(jì)應(yīng)該遵循一定的研究思路，通過(guò)研究數(shù)據(jù)能夠說(shuō)明工藝研究確定過(guò)程的科學(xué)合理性，研究數(shù)據(jù)與結(jié)果之間有著明確的邏輯關(guān)系。

模式一是基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)和研發(fā)路徑，在尊重以往人用經(jīng)驗(yàn)切實(shí)發(fā)揮作用的現(xiàn)實(shí)、傳承好中藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行相關(guān)設(shè)計(jì)研究。既然目前中藥復(fù)方制劑研究難以從化學(xué)成分、作用機(jī)制等科學(xué)角度來(lái)闡明、設(shè)計(jì)中藥制劑工藝，可從基于人用經(jīng)驗(yàn)的角度進(jìn)行設(shè)計(jì)，將以往從科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的角度來(lái)研究、評(píng)價(jià)、檢驗(yàn)工藝，轉(zhuǎn)變成從人用經(jīng)驗(yàn)的傳承角度尊重原有工藝，審視、比較、確定工藝。根據(jù)臨床有效的實(shí)際使用情況，對(duì)原臨床有效的工藝進(jìn)行研究驗(yàn)證，圍繞中藥復(fù)方新藥的均一、穩(wěn)定開展藥學(xué)設(shè)計(jì)、驗(yàn)證研究[4]。其研發(fā)側(cè)重點(diǎn)是按照原來(lái)臨床應(yīng)用的工藝，重點(diǎn)考慮如何使原來(lái)臨床使用有效的工藝適應(yīng)現(xiàn)代專業(yè)化和規(guī)?；纳a(chǎn)條件，明確相應(yīng)的工藝過(guò)程和工藝參數(shù)，注重比較研究二者物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性從而來(lái)保證制劑的有效性和安全性。當(dāng)然，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)并不是完全復(fù)制傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，在尊重傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行傳承的同時(shí)也要注重創(chuàng)新。當(dāng)傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝存在不合理時(shí)，需要考慮改進(jìn)原來(lái)的工藝，但這種改變應(yīng)該基于充分的比較研究，需要充分闡述其改變的科學(xué)性、合理性。

這種基于臨床價(jià)值和傳承經(jīng)驗(yàn)的研究思路或模式，是在充分考慮中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)，缺乏科學(xué)合理的工藝研究、評(píng)價(jià)方法的情況下，以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，緊緊圍繞臨床應(yīng)用的有效性、安全性的背景下開展相關(guān)工作。在沒(méi)有充分的基礎(chǔ)研究的情況下，根據(jù)中藥復(fù)方制劑源于臨床-證于實(shí)驗(yàn)-回歸臨床的研發(fā)路徑，以及中藥復(fù)方制劑研究一定程度上是驗(yàn)證性臨床研究的基礎(chǔ)上，按照原臨床用藥工藝來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)，將臨床有效方劑傳承下來(lái)，保持藥物的安全有效。是從如何實(shí)現(xiàn)安全有效、傳承經(jīng)驗(yàn)的要求，從研發(fā)策略角度提出的一種設(shè)計(jì)理念和思路或說(shuō)是基于目前研究現(xiàn)狀提出的一種策略。這種研究思路或模式體現(xiàn)了尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，可以基本實(shí)現(xiàn)安全有效的制劑研究目的。按照古代經(jīng)典名方名錄管理的中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究模式，其工藝路線應(yīng)當(dāng)與國(guó)家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古代醫(yī)籍記載一致，以基準(zhǔn)樣品（按照國(guó)家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載研究、制備的樣品）為切入點(diǎn)，橋接古代經(jīng)典名方的物質(zhì)基礎(chǔ)、有效性和安全性，可以說(shuō)是這種研究模式的典型實(shí)例[17]。這種研究思路或模式從研發(fā)時(shí)間、成本等方面來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是有利的，但藥物成分、藥物作用等有待進(jìn)一步研究，且往往存在藥物服用劑量較大的問(wèn)題。

模式二采用與原臨床用藥工藝不同的工藝，借助現(xiàn)代研究方法和技術(shù)條件，以原來(lái)臨床應(yīng)用有效的方劑為線索，根據(jù)研究結(jié)果，包括藥物作用與藥物成分之間明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系來(lái)確定生產(chǎn)工藝。這種模式一般有明確的研究思路，以研究數(shù)據(jù)闡明工藝的科學(xué)性、合理性，研究數(shù)據(jù)與結(jié)果之間應(yīng)具有明確的邏輯關(guān)系，也可以解決制劑服用量的問(wèn)題，但由于試驗(yàn)動(dòng)物與人的差異、研究模型的局限等因素，非臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果往往難以闡述中藥治療病癥的特點(diǎn)，臨床研究在重現(xiàn)原來(lái)臨床應(yīng)用的有效性安全性方面存在風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的持續(xù)改進(jìn)

中藥復(fù)方制劑工藝的持續(xù)改進(jìn)優(yōu)化體現(xiàn)了中藥復(fù)方制劑不斷進(jìn)行設(shè)計(jì)賦予、質(zhì)量完善的過(guò)程，是中藥復(fù)方制劑質(zhì)量提高和保證均一、穩(wěn)定的重要途徑，對(duì)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制具有特別重要的意義，一定程度上也是中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)的體現(xiàn)，以及中藥復(fù)方制劑研究艱辛困難的表現(xiàn)。

中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的確定不是一蹴而就，是經(jīng)過(guò)小試、中試到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的橋接工藝研究，不斷優(yōu)化和改進(jìn)的過(guò)程，最終以適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的需求和保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定可靠和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一為目的。而在藥品上市后，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，拓展基于基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，并隨著對(duì)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的認(rèn)識(shí)和研究越來(lái)越深入，通過(guò)持續(xù)改進(jìn)其生產(chǎn)工藝，使商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)與設(shè)備的匹配性和適應(yīng)性更好、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)更流暢與便捷，落實(shí)藥品全生命周期管理，使生產(chǎn)出的產(chǎn)品更加穩(wěn)定可控保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控，提升中藥復(fù)方制劑質(zhì)量。

3 基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)開展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究

《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基于中藥復(fù)方制劑是來(lái)源于臨床應(yīng)用安全有效的方劑，具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)，明確了中藥復(fù)方制劑工藝研究的基本原則與要求：尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的方法和理念加強(qiáng)制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)，體現(xiàn)復(fù)方整體質(zhì)量特性以及工藝持續(xù)改進(jìn)。

3.1 尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用，是基于中醫(yī)藥對(duì)生命、健康、疾病的認(rèn)識(shí)，具有豐富的人用歷史經(jīng)驗(yàn)，這些傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)為中藥新藥研發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)，中藥的特點(diǎn)就集中體現(xiàn)在尊重中藥的人用歷史上。中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究應(yīng)在遵循中醫(yī)藥等傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的基本原則下開展，將工藝研究思路從以往缺乏邏輯性與合理性而單純從“科學(xué)研究”的角度來(lái)研究、評(píng)價(jià)、檢驗(yàn)工藝，轉(zhuǎn)變成從人用經(jīng)驗(yàn)的傳承角度尊重原來(lái)臨床有效的工藝，審視、比較、確定工藝，以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床用藥過(guò)程的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，研究繼承原方安全有效的基礎(chǔ)，與臨床應(yīng)用有效的生產(chǎn)工藝進(jìn)行比較研究與驗(yàn)證[4]。

即便采用與原來(lái)臨床應(yīng)用工藝不同的工藝，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，包括藥物作用與藥物成分之間明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系來(lái)確定生產(chǎn)工藝，也需要尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)。屠呦呦研究青蒿素的成功就足以說(shuō)明尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的重要。沒(méi)有借鑒參考《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》所記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。盡服之?！?，沒(méi)有通過(guò)“絞取汁”這一傳統(tǒng)用藥方法的考量與比較，就難以取得成功。尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)還包括藥材炮制、減毒增效、配伍應(yīng)用等方面，需要加以重視。

在中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中，應(yīng)重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)對(duì)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)識(shí)和理解，特別應(yīng)注意重視原臨床使用有效制劑中有關(guān)飲片炮制、應(yīng)用工藝、劑量等內(nèi)容，以保證制劑的安全有效。

3.2 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)的中藥復(fù)方制劑從來(lái)都體現(xiàn)著“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念和工匠精神。從中醫(yī)臨床醫(yī)師對(duì)患者的診治、辨證施治到君臣佐使的布局、遣方用藥；從“取其地，采其時(shí)”的藥味選擇，到加工炮制、煎煮熬制，無(wú)一不是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念的具體體現(xiàn)，從而使中藥復(fù)方制劑應(yīng)用悠久、安全有效。

中藥復(fù)方制劑具有多靶點(diǎn)臨床作用及臨床應(yīng)用安全有效的特點(diǎn)，但其成分復(fù)雜，物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制不明確；其質(zhì)量受原藥材品種、規(guī)格、產(chǎn)地、加工等的影響較大，還受到原藥材雜質(zhì)、污染的影響；受提取、純化等制備工藝過(guò)程的影響較大。為了滿足對(duì)于中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制的要求，基于賦予與影響中藥復(fù)方制劑的因素多等特點(diǎn)，在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)賦予，針對(duì)中藥復(fù)方制劑產(chǎn)品質(zhì)量形成過(guò)程中與質(zhì)量有關(guān)的或需要進(jìn)行質(zhì)量控制的影響因素，包括從藥材基原、種植，原輔料供應(yīng)，到中藥制劑的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存、流通與使用等環(huán)節(jié)的全過(guò)程，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開展中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制研究，對(duì)賦予與影響中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的因素進(jìn)行設(shè)計(jì)與控制，是適合中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制的一種模式[16]。

在中藥復(fù)方制劑設(shè)計(jì)研究中，要注意理清研究設(shè)計(jì)的思路，通過(guò)研究數(shù)據(jù)說(shuō)明工藝確定的科學(xué)合理性，研究數(shù)據(jù)與結(jié)果之間應(yīng)有明確的邏輯關(guān)系。研究設(shè)計(jì)內(nèi)容，應(yīng)包括藥味炮制工藝和方法、制劑生產(chǎn)工藝、劑量等內(nèi)容及其研究。

3.3 注重整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥復(fù)方配伍是在中醫(yī)藥整體觀和辨證論治理論指導(dǎo)下，按照君臣佐使的配伍協(xié)同原則，通過(guò)復(fù)方藥味的整體療效，對(duì)機(jī)體發(fā)揮整體調(diào)控作用，體現(xiàn)中藥的配伍理論和協(xié)同作用優(yōu)勢(shì)。對(duì)于中藥復(fù)方而言，其生產(chǎn)工藝研究難以依靠正交試驗(yàn)或幾個(gè)指標(biāo)成分的含量考察就能確定的，應(yīng)以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，緊緊圍繞臨床應(yīng)用的有效性、安全性的背景下開展相關(guān)工作，注重多途徑、多方法、多樣性體現(xiàn)和控制中藥制劑的質(zhì)量，注重質(zhì)量評(píng)價(jià)的整體性以及與臨床有效性、安全性的相關(guān)性，建立能全面反映復(fù)方制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)指標(biāo)，體現(xiàn)與藥品安全性及有效性的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)原料、中間產(chǎn)物及制劑的特點(diǎn)以及藥效物質(zhì)轉(zhuǎn)移規(guī)律，應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝如何保證整個(gè)方劑的有效性和安全性的傳遞，如此才能對(duì)中藥復(fù)方生產(chǎn)工藝做出合理判斷。

隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種技術(shù)手段的發(fā)展，“整體觀”評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的學(xué)術(shù)思想不斷豐富和發(fā)展[18-23]。如中藥質(zhì)量標(biāo)志物[24-25]、生物效應(yīng)檢測(cè)[26-27]、多成分含量測(cè)定、一測(cè)多評(píng)等方法有利于中藥復(fù)方制劑的整體質(zhì)量控制。在中藥復(fù)方制劑工藝研究中，有必要探索開展有針對(duì)性的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，替代或補(bǔ)充常規(guī)物理化學(xué)方法在控制藥品質(zhì)量方面的局限性，特別是能關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，以表征中藥整體質(zhì)量，提高產(chǎn)品整體質(zhì)量控制水平。

3.4 工藝持續(xù)改進(jìn)

《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一、穩(wěn)定，中藥復(fù)方制劑工藝持續(xù)改進(jìn)具有重要意義。各研究階段確定的工藝路線和工藝參數(shù)，由于工藝條件、批量規(guī)模等因素的影響，會(huì)有一定的局限性。明確提出需要通過(guò)擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)，上市前應(yīng)進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)條件驗(yàn)證，確定生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)。上市前不同階段及上市后的工藝改進(jìn)研究，可參照中藥新藥不同階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則[28]、已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則[29]。

3.5 基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)開展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究

基于對(duì)中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究目前存在問(wèn)題的分析與思考，結(jié)合《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基本原則和要求，中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究應(yīng)基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)，即基于中藥復(fù)方制劑來(lái)源于臨床應(yīng)用安全有效的方劑，具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)，遵循《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出的基本原則和要求，特別是要重視原臨床使用有效制劑中有關(guān)飲片炮制、應(yīng)用工藝、劑量等內(nèi)容；理清研究設(shè)計(jì)的思路，通過(guò)研究數(shù)據(jù)說(shuō)明工藝確定的科學(xué)合理性，研究數(shù)據(jù)與結(jié)果之間應(yīng)有明確的邏輯關(guān)系；研究中應(yīng)注意中藥復(fù)方制劑的整體質(zhì)量評(píng)價(jià)；重視工藝持續(xù)改進(jìn)，提升中藥復(fù)方制劑質(zhì)量。

4 結(jié)語(yǔ)

《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出的“尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)”“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”“整體質(zhì)量評(píng)價(jià)”和“工藝持續(xù)改進(jìn)”等基本原則和要求，是基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

本文提出的基于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究是基于中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，針對(duì)中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中存在的主要問(wèn)題，從如何實(shí)現(xiàn)臨床安全有效、質(zhì)量可控的要求，從如何科學(xué)合理設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝研發(fā)角度提出的一種研發(fā)思路。這種研發(fā)思路是基于目前中藥復(fù)方制劑研究基礎(chǔ)薄弱，從促進(jìn)中藥復(fù)方制劑研發(fā)，盡快滿足臨床用藥急需的角度提出的一種研發(fā)策略。研究中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，探討符合中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的工藝研究模式，對(duì)科學(xué)合理設(shè)計(jì)中藥復(fù)方制劑的工藝路線和優(yōu)化工藝條件、促進(jìn)中藥高質(zhì)量發(fā)展具有指導(dǎo)、參考和借鑒意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突