李大立,王獻(xiàn)忠,楊海濤,卜祥宇,趙文凱

癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由多種原因引起的高同步化腦神經(jīng)細(xì)胞異常放電的臨床綜合征，具體可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)、行為、意識(shí)水平和意識(shí)內(nèi)容的異常，在我國(guó)發(fā)病率約為0.44%[1-3]。目前治療癲癇多采用單一抗癲癇藥物，對(duì)療效不佳的患者采用聯(lián)合治療。丙戊酸和拉莫三嗪治療癲癇的療效已得到證實(shí)，但對(duì)丙戊酸與拉莫三嗪治療不同類(lèi)型癲癇療效差異的研究較少[4-7]。本研究探討丙戊酸輔助拉莫三嗪治療不同類(lèi)型癲癇患者的療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年10月至2019年10月孟州市人民醫(yī)院收治的78例癲癇患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《臨床診療指南:癲癇病分冊(cè)》[8]中癲癇診斷及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；②年齡≥18歲，每月發(fā)病≥1次；③對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、子宮等器質(zhì)性病變者；②血管性癡呆及其他癡呆史、精神異常等無(wú)法合作者；③對(duì)本研究所用藥過(guò)敏者；④未按時(shí)服藥、不配合治療者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦中途退出者。根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型將患者分為部分性發(fā)作組(PS組)33例、全面性發(fā)作組(GS組)26例、繼發(fā)全面性發(fā)作組(SGS組)19例。PS組中男18例，女15例，年齡19～52歲，平均(30.94±5.03)歲，平均病程(5.33±0.62)年。GS組中男15例，女11例，年齡20～54歲，平均(29.41±4.39)歲，平均病程(4.86±0.83)年。SGS組中男12例，女7例，年齡20～50歲，平均(30.41±5.12)歲，平均病程(5.09±0.69)年。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

入院后，所有入組癲癇患者均給予相同的藥物治療，丙戊酸(甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：H14010810)20～30 mg/(kg·d)，每日分2次口服；拉莫三嗪片(生產(chǎn)廠(chǎng)家:GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130096)，初始劑量為25 mg/d，口服2周后，增加劑量至100～200 mg/d，3組患者均行至少12周的治療，達(dá)到最佳治療效果或不耐受則停藥。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

3組治療有效率：臨床療效評(píng)估分5種結(jié)局，比較入組前3個(gè)月、治療后6個(gè)月的癲癇發(fā)作頻率，完全控制:無(wú)發(fā)作；顯效:發(fā)作頻率減少>75%；有效:發(fā)作頻率減少50%～75%；無(wú)效:發(fā)作頻率減少<50%；惡化:發(fā)作頻率不變或增加，治療有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)。

3組患者的血清炎癥因子水平比較：患者于治療前后，清晨空腹抽取靜脈血3 mL，離心分離血清，采用ELISA法測(cè)定白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，試劑盒由湛江安度斯生物有限公司和中國(guó)食品藥物檢定研究院提供。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：觀(guān)察患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的如發(fā)熱、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PS組、GS組和SGS組患者的治療有效率比較

經(jīng)治療后，PS組、GS組和SGS組治療有效率分別為79%(26/33)、88%(23/26)和79%(15/19)，3組比較及組間比較差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 PS組、GS組和SGS組患者的治療有效率比較[例(%)]

2.2 PS組、GS組和SGS組患者的血清炎癥因子水平比較

治療前，3組患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2水平比較差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，PS組、GS組、SGS組患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2治療后比較，差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 PS組、GS組和SGS組患者的血清炎癥因子水平比較

2.3 PS組、GS組和SGS組患者的用藥安全性比較

PS組患者出現(xiàn)1例反胃、1例暈眩；GS組患者出現(xiàn)2例反胃；SGS組患者出現(xiàn)1例皮疹。PS組、GS組和SGS組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6%(2/33)、8%(2/26)和5%(1/19)，3組比較差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.120，P>0.05)。

3 討論

抗癲癇藥物的用藥方案包括單藥治療和聯(lián)合治療，單藥治療不良反應(yīng)少，可避免藥物相互作用的影響，更經(jīng)濟(jì)，但部分患者難以獲得滿(mǎn)意的臨床療效[9-10]。近年來(lái)，聯(lián)合用藥的安全性得到了極大的肯定[11]。

丙戊酸是一種廣譜無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗癲癇藥物，易通過(guò)血腦屏障，通過(guò)抑制GABA轉(zhuǎn)換酶和丁酸脫氫酶激活谷氨酰胺脫氫酶，提高腦組織抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平。拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，其作用機(jī)制是阻斷電壓依賴(lài)性Na+通道抑制腦異常放電，并通過(guò)谷氨酸相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)抑制谷氨酸和天冬氨酸穩(wěn)定突觸前膜[12-13]。目前，拉莫三嗪聯(lián)合低劑量丙戊酸治療癲癇的可行性和有效性已被臨床研究證實(shí)，多項(xiàng)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-23等被認(rèn)為與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)，其中TNF-α由巨噬細(xì)胞分泌，其血清水平不僅可以反映炎癥程度，還能興奮神經(jīng)細(xì)胞、損傷血腦屏障，誘導(dǎo)和加劇癲癇的產(chǎn)生；IL-2是一種Thl細(xì)胞合成分泌的糖蛋白，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中起作用，同時(shí)也是一種神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)似物，能夠提高神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度，興奮神經(jīng)元，誘發(fā)癲癇；IL-6作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)因子，在癲癇發(fā)作初期會(huì)急劇升高，在發(fā)作間期也普遍高于正常人；三者均與癲癇的發(fā)作密切相關(guān)，在癲癇患者體內(nèi)活性增加[14-16]。本研究中，3組患者在治療后血清IL-6、TNF-α和IL-2水平均顯著低于治療前，提示3組患者經(jīng)藥物治療后，由癲癇導(dǎo)致的對(duì)神經(jīng)、血管、肝腎等的損害降低，炎癥反應(yīng)得到抑制，免疫系統(tǒng)過(guò)激狀態(tài)得到改善，考慮與丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪抗癲癇療效密切相關(guān)。值得注意的是，本研究入組患者經(jīng)治療后，PS組、GS組和SGS組的治療有效率、血清炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療不同發(fā)作類(lèi)型的癲癇均可獲得滿(mǎn)意的療效，且其療效不受發(fā)作類(lèi)型的影響，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與既往研究[19-20]結(jié)論相似。

綜上所述，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療不同類(lèi)型癲癇可取得滿(mǎn)意效果，可顯著降低炎癥因子水平，安全性好。但本研究受限于病例數(shù)較少，并未統(tǒng)計(jì)Lennox-Gastaut 綜合征型癲癇患者的治療情況，有待日后擴(kuò)大樣本容量，進(jìn)一步探究該治療方式對(duì)各型癲癇患者的治療效果。