王靜雯，趙紅東，時建銓，崔小麗

多灶性運動神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy,MMN)是一種少見的、僅累及運動神經(jīng)的慢性多發(fā)性單神經(jīng)病變，病因尚不清楚，可能與郎飛結結區(qū)及結旁區(qū)病變相關[1-2]。該病早期以上肢受累多見，臨床表現(xiàn)為緩慢進展、不對稱、以肢體遠端為主的肌無力和肌萎縮，感覺神經(jīng)多不受累；非嵌壓部位多灶性運動傳導阻滯(conduction block,CB)而感覺神經(jīng)傳導正常是其特征性電生理表現(xiàn)。40%以上的患者血清抗GM1抗體滴度升高，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)為首選治療[3-5]。近幾年雖然人們對該疾病的認識已有所提高，但在國內(nèi)報道較少?，F(xiàn)就我院7例MMN患者的臨床、神經(jīng)電生理特點進行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識和診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文選擇2016年6月至2019年12月南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)收治的7例MMN患者作為研究對象，其中男4例，女3例。年齡40～74歲,平均50歲；平均病程17個月。入組患者均符合2003年美國電診斷協(xié)會制定的MMN診斷標準[6]和2010年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟/周圍神經(jīng)病學會關于MMN的診治指南[7]。7例患者均以肢體遠端不對稱無力為首發(fā)表現(xiàn)，6例表現(xiàn)為單側上肢遠端無力，1例表現(xiàn)為足下垂，均為慢性病程漸累及肢體近端、雙側及四肢。7例伴有肌萎縮，遠端重于近端，上肢重于下肢。1例患者有肢體疼痛癥狀，1例患者有一過性主觀麻木，1例發(fā)生首發(fā)癥狀自行緩解情況。肢體無力符合周圍神經(jīng)支配。查體未見顱神經(jīng)異常，均無感覺障礙。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)電生理檢查

包括神經(jīng)傳導檢測(nerve conduction studies,NCS)和肌電圖(electromyography,EMG)檢查。使用丹麥產(chǎn)Keypoint型號肌電圖儀(Medoc公司)，在室溫20～28 ℃條件下進行。神經(jīng)CB的判斷采用歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟/周圍神經(jīng)病學會關于CB判定的標準。使用表面電極對每例患者雙正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導進行檢測，測定結果參考北京協(xié)和醫(yī)院肌電圖室正常值。應用同心圓針電極對患者的第I背側骨間肌、拇短展肌、指總伸肌、脛前肌、腓腸肌進行檢測，觀察所檢肌肉在完全放松時是否存在異常的自發(fā)電位、輕收縮時運動單位電位(motor unit potential,MUP)時限、波幅、位相和發(fā)放頻率以及大力收縮時MUP募集類型。

1.2.2 實驗室檢查

7例患者入院后均行血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物及風濕免疫相關指標等常規(guī)檢測；5例患者行腰椎穿刺，檢測腦脊液常規(guī)、生化及抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體及抗神經(jīng)束蛋白抗體滴度；7例患者檢測血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體及抗神經(jīng)束蛋白抗體滴度。

2 結果

2.1 神經(jīng)電生理檢查結果

NCS：28條神經(jīng)(40%)出現(xiàn)復合肌肉動作電位(compound muscle action potentials,CMAP)波幅降低；23條神經(jīng)(33%)出現(xiàn)不同程度的運動傳導速度(motor conduction velocity,MCV)減慢；4條正中神經(jīng)(6%)、4條尺神經(jīng)(6%)、2條脛神經(jīng)(3%)F波潛伏期延長，8條正中神經(jīng)(11%)、5條尺神經(jīng)(7%)、5條脛神經(jīng)(7%)F波出波率降低，1條正中神經(jīng)(1%)、1條尺神經(jīng)(1%)F波未引出；4條正中神經(jīng)(6%)、3條尺神經(jīng)(4%)出現(xiàn)輕度波形離散；所有患者均見2條以上的運動神經(jīng)節(jié)段性CB，以發(fā)生在上肢的運動神經(jīng)節(jié)段性 CB 和在其肢體遠端的運動神經(jīng)節(jié)段性 CB 為著。其中，10條正中神經(jīng)(14%)、7條尺神經(jīng)(10%)、3條橈神經(jīng)(4%)、3條腓總神經(jīng)(4%)、5條脛神經(jīng)(7%)表現(xiàn)為非對稱性節(jié)段性運動CB，以正中神經(jīng)(14%)及尺神經(jīng)(10%)檢出率最高，其中，4條正中神經(jīng)(6%)、3條尺神經(jīng)(4%)、1條腓總神經(jīng)(14%)存在2處及以上的CB；感覺傳導檢測均正常。結果詳見表1。

表1 7例MMN患者的NCS結果比較

EMG：檢查44塊肌肉，受累神經(jīng)支配肌肉27塊，可見安靜時部分肌肉出現(xiàn)纖顫、正相電位，輕收縮時MUP波幅升高、時限增寬、多項波或募集減少等神經(jīng)原性受損的表現(xiàn)。結果詳見表2，典型病案舉例見圖1、2。

圖1 患者高某某，41歲，女性，NCS及EMG結果。A：NCS檢測示左尺神經(jīng)腕橫紋處刺激CMAP波幅3.6 mV，距腕橫紋10 cm處近端刺激CMAP波幅1.31 mV，呈傳導阻滯；B：EMG檢測示左第I背側骨間肌輕收縮時可見部分MUP偏寬大。

表2 7例MMN患者EMG結果比較

2.2 實驗室檢查結果

7例MMN患者血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物及風濕免疫相關指標等常規(guī)檢測均正常。5例患者腦脊液壓力、白細胞數(shù)、糖、氯化物水平均在正常范圍，僅1例患者腦脊液蛋白水平輕度升高(為400 mg/L)，5例患者腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體及抗神經(jīng)束蛋白抗體均陰性。5例患者血清抗GM1 IgM抗體陽性，1例患者血清抗NF186 IgG抗體陽性，1例患者均陰性。結果詳見表3。

圖2 患者吳某某，48歲，女性，NCS及EMG結果。A:NCS檢測示右正中神經(jīng)肘部刺激CMAP波幅3.8 mV，腋部刺激CMAP波幅1.65 mV，呈傳導阻滯；B:EMG檢測示右拇短展肌輕收縮時見個別MUP偏寬大。

表3 7例MMN患者的臨床資料比較

2.3 治療與預后

入院后均予靜脈注射用丙種球蛋白(IVIg)治療[0.4g/(kg·d)*5 d]。治療前后均行改良版Rankin殘疾評分(表3)。所有患者經(jīng)治療1～2周后癥狀改善。

3 討論

多灶性運動神經(jīng)病(MMN)是一種免疫介導的慢性、獲得性、局灶脫髓鞘性周圍運動神經(jīng)病，發(fā)病率為1～2/100 000，男女比例為2.7∶1，發(fā)病年齡為20～70歲，80%的患者50歲前起病[3-4]。大多數(shù)患者的癥狀始于上肢遠端，經(jīng)常出現(xiàn)手握力減弱、手腕下垂或伸指困難，很少出現(xiàn)在上肢近端；約1/3的患者的癥狀最初出現(xiàn)在下肢遠端。本組患者平均年齡50歲，年齡最大者74歲，6例從單側上肢遠端起病，1例從右下肢遠端起病，均表現(xiàn)為病情緩慢進展、每例均有兩個獨立運動神經(jīng)分布的肌無力，逐漸累及同側及對側肢體，并向肢體近端發(fā)展，伴肌萎縮，遠端重于近端，上肢重于下肢；無感覺障礙，其臨床表現(xiàn)與文獻報道相似[4,8]。文獻報道部分患者可伴有感覺障礙[2,9]，本組僅有1例患者有一過性感覺異常主訴，可能與運動神經(jīng)受累較重而波及感覺神經(jīng)有關，但因感覺受損較輕，尚未出現(xiàn)EMG改變。

MMN發(fā)病機制不明，目前研究認為該病可能與郎飛結結區(qū)及結旁區(qū)功能異常有關[1-2,4,10]。40%～60%的患者抗GM1抗體陽性[3-4]，GM1是神經(jīng)髓鞘中糖脂的主要組成部分，外周運動神經(jīng)髓鞘中的含量高于感覺神經(jīng)，因此MMN以運動神經(jīng)受累為主?？笹M1抗體與之結合激發(fā)的免疫反應導致運動神經(jīng)局灶性、重度脫髓鞘；此外，抗GM1抗體也可結合在軸索表面，阻止髓鞘再生，導致運動神經(jīng)出現(xiàn)CB。有研究報道[11]10%的MMN患者抗NF186 IgG抗體陽性，其與郎飛結上的NF186蛋白結合，通過經(jīng)典的補體途徑使得軸突損傷,導致運動神經(jīng)傳導障礙而致病。本組5例患者血清抗GM1抗體陽性，1例患者抗NF186抗體陽性，提示抗體檢測對MMN診斷有一定意義；1例患者抗體陰性，可能與抗體滴度較低無法檢測到或者存在其他潛在的病理生理機制有關。

本組7例MMN患者EMG均符合周圍運動神經(jīng)病，表現(xiàn)為不對稱的運動傳導CMAP波幅降低、MCV減慢、F波潛伏期延長或出波率下降，部分患者還可以觀察到波形離散，但感覺神經(jīng)傳導均未見異常。每例患者均見有肯定的2條或2條以上的運動神經(jīng)非嵌壓部位至少一處CB，所測神經(jīng)中以正中神經(jīng)及尺神經(jīng)CB檢出率最高，分別為14%和10%，發(fā)生部位以前臂段最為多見；亦可見單根神經(jīng)多處CB。非嵌壓部位多灶性運動CB而感覺神經(jīng)傳導未受累，是MMN特征性電生理標志[3,9,12]。也有研究報道過沒有CB的MMN[13]，這可能因CB發(fā)生在神經(jīng)極近端或極遠端，受檢查技術的局限而未能檢測到。CB對MMN不具有特異性，因為彌漫性脫髓鞘導致的“相位抵消”或運動神經(jīng)慢性軸索病變也可造成CMAP波幅降低，所以在臨床EMG操作檢測中需要通過“寸移技術”將其與真實的CB區(qū)分開來[3]。此外，7例患者存在CB的運動神經(jīng)支配的肌肉可見不同程度的自發(fā)電活動和(或)慢性神經(jīng)再支配電位，提示MMN是一種以脫髓鞘為主伴軸索變性的周圍神經(jīng)病[14]。

MMN在臨床中需與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)、運動神經(jīng)元病(motor neuron disease,MND)、遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsy，HNPP)鑒別。CIDP是一種常見的慢性獲得性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，往往上下肢均對稱受累，并且大多存在感覺傳導異常，腦脊液常有蛋白-細胞分離現(xiàn)象，EMG表現(xiàn)為彌散性脫髓鞘改變[14-15]。多灶性獲得性感覺、運動周圍神經(jīng)病(lewis-Summer syndrome,LSS)是CIDP一種少見的亞型，因為病灶不對稱可能看起來像MMN，但通過患者的臨床特點及EMG可資鑒別。與其相比，MMN具有更大的不對稱性，不累及感覺神經(jīng)，進展緩慢，腱反射可正常，腦脊液蛋白多正?；蜉p度升高。至于MND[16-17]病變則發(fā)生在不同脊髓節(jié)段的前角而不是單個神經(jīng)，因而MND患者肌肉萎縮臨床表現(xiàn)不符合周圍神經(jīng)支配。此外MND通常累及球部及呼吸系統(tǒng)，具有上運動神經(jīng)元體征。MND的EMG雖表現(xiàn)為寬大的MUP與自發(fā)電位并存的神經(jīng)原性損害，但初期運動傳導往往正常。HNPP[18]是常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病，電生理檢查提示易受嵌壓部位的傳導速度的局灶性減慢，與MMN非嵌壓部位的電生理表現(xiàn)不同。

IVIg作為MMN的一線用藥[0.4 g/(kg·d)*5 d]，可以改善患者肌力及肢體功能，減少CB和軸索變性，但只有20%的患者能夠達到長期緩解，大多數(shù)患者需要定期使用IVIg[4-5,19-20]。同時，皮下免疫球蛋白( subcutaneous immunoglobulin,SCIg)被認為與IVIg有同樣的療效[5]。有文獻報道環(huán)磷酰胺對MMN治療有肯定療效[4,10]。我們觀察到本組患者經(jīng)IVIg治療后1～2周內(nèi)肌無力癥狀改善。

綜上所述，在臨床工作中，對于以不對稱肢體無力、無感覺障礙為主要癥狀的患者應考慮到MMN 的可能。電生理檢查及抗GM1抗體檢測對MMN的診斷有重要意義。IVIg對本病治療有效。所以早期診斷、治療對改善預后，提高患者生活品質有積極意義。