環(huán)孢素A用于銀屑病治療的血藥濃度監(jiān)測(cè)追溯分析Δ

江 麗，龔春燕，李新宇

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京210042； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所藥物研究室，江蘇 南京 210042)

銀屑病是皮膚科的常見(jiàn)疾病，是一種由環(huán)境和遺傳共同引發(fā)的慢性免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為局部或全身的鱗屑性紅斑或斑塊，其病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作，常罹患終身，使患者的身心健康受到嚴(yán)重的影響，還背負(fù)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?！吨袊?guó)銀屑病診療指南(2018完整版)》[1]推薦環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)用于治療銀屑病。環(huán)孢素對(duì)各類(lèi)型銀屑病均有效，尤其是對(duì)中重度銀屑病的治療[2-3]。由于CsA不良反應(yīng)多、治療窗窄且體內(nèi)代謝差異大，故用藥的同時(shí)需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本研究追溯分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院161例銀屑病住院患者的CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，探尋患者一般情況、聯(lián)合用藥等與CsA血藥濃度之間的關(guān)系，為臨床用藥和預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源和方法

選取 2018—2020年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院使用CsA治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院銀屑病患者161例。采用追溯性方法統(tǒng)計(jì)患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，觀察CsA血藥濃度與年齡、性別、日劑量及聯(lián)合用藥之間的關(guān)系。

1.2 血藥濃度測(cè)定方法

CsA血樣均取自患者規(guī)律口服CsA 7～8 d后下次服藥前，即為谷濃度。采取超高效液相色譜法測(cè)定全血中 CsA的谷濃度[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

161例患者接受CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)288例次，平均1.79次/例；平均CsA血藥濃度為(123.23±49.72) ng/ml，見(jiàn)表1。

表1 患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 1 Blood concentration monitoring of CsA

2.2 不同性別患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

161例患者中，42例女性患者接受CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)82例次，平均1.95次/例，平均CsA日劑量為(3.32±21.25) mg/kg，平均CsA血藥濃度為(114.86±40.62) ng/ml；119例男性患者接受CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)206例次，平均1.73 次/例，平均CsA日劑量為(3.09±21.75) mg/kg，平均CsA血藥濃度為(126.57±52.15) ng/ml。女性平均CsA日劑量顯著高于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)；男女患者平均CsA血藥濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 不同年齡患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

161例患者的年齡范圍為5～76歲。<18歲患者的平均CsA血藥濃度顯著低于其他年齡段患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；>65歲患者的平均CsA血藥濃度顯著高于<18、18～<45歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；18～<45歲患者的平均CsA日劑量顯著高于45～65、>65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同年齡段患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 2 Blood concentration monitoring of CsA in patients with different ages

2.4 CsA日劑量對(duì)血藥濃度的影響

對(duì)CsA的日劑量和血藥濃度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者有正相關(guān)性(P<0.001)，相關(guān)系數(shù)r=0.282，相關(guān)性弱。

2.5 不同類(lèi)型銀屑病患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

將161例患者按照銀屑病類(lèi)型分為關(guān)節(jié)病型銀屑病、紅皮型銀屑病、膿皰型銀屑病和尋常型銀屑病四組(其中有6例因2次不同時(shí)間入院，分型診斷不同，故合計(jì)167例次)。不同類(lèi)型銀屑病患者CsA血藥濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；尋常型銀屑病患者的平均CsA日劑量顯著低于紅皮型銀屑病和膿皰型銀屑病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同類(lèi)型銀屑病患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 3 Blood concentration monitoring of CsA in patients with different disease types

2.6 聯(lián)合用藥情況及其對(duì)CsA血藥濃度的影響

本研究統(tǒng)計(jì)了每次監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度時(shí)患者口服與靜脈聯(lián)合應(yīng)用的藥物品種和使用次數(shù)，共涉及85種藥品；每次監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度時(shí)聯(lián)合使用其他藥品1～12種，平均(4.02±50.02)種。與CsA聯(lián)合應(yīng)用的藥物種類(lèi)分布見(jiàn)表4。由表4可以看出：(1)與CsA聯(lián)合應(yīng)用最多的藥物為調(diào)節(jié)免疫功能藥物，主要為復(fù)方甘草酸苷注射液、雷公藤多苷片、白芍總苷膠囊和雷公藤片。復(fù)方甘草酸苷的主要成分為甘草酸苷，具有糖皮質(zhì)激素樣作用，還有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗過(guò)敏和保肝作用，用于銀屑病的輔助治療[5]。雷公藤制劑和白芍總苷具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增生具有顯著的抑制作用，可有效提高銀屑病的治療效果[6]。(2)其次為抗組胺藥。使用例次數(shù)排序居前10位的藥品中有3種抗組胺藥，分別為鹽酸左西替利嗪片、富馬酸酮替芬片和鹽酸奧洛他定片?？菇M胺藥的應(yīng)用主要為緩解銀屑病患者的瘙癢。(3)與CsA聯(lián)合應(yīng)用的抗微生物藥主要為注射用乳糖酸阿奇霉素。上呼吸道鏈球菌感染可誘發(fā)和加重急性點(diǎn)滴狀銀屑病、兒童銀屑病等，可通過(guò)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物控制感染，發(fā)揮治療作用[7]。此外，阿奇霉素還具有抗炎作用，能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖，減少樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD4、CD8 T細(xì)胞在皮損中的聚集，減少白細(xì)胞介素(IL)17、IL-22和IL-23等與銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)[8]。(4)與CsA聯(lián)合應(yīng)用的維A酸類(lèi)藥物主要為阿維A膠囊。維A酸類(lèi)藥物聯(lián)合CsA治療銀屑病，具有協(xié)同作用，可減少2種藥物的劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)避免CsA減量時(shí)皮損復(fù)發(fā)加重。(5)鹽酸多塞平屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，同時(shí)對(duì)H1和H2受體具有較強(qiáng)的拮抗作用，還是腎上腺素受體、膽堿能受體阻斷劑，能抑制組胺的釋放，也能緩解銀屑病患者的焦慮[9]。

表4 與CsA聯(lián)合應(yīng)用的藥物種類(lèi)分布Tab 4 Distribution of drugs used in combination with CsA

對(duì)聯(lián)合用藥的品種數(shù)與CsA血藥濃度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。男性患者平均聯(lián)合用藥(4.04±61.00)種，女性患者平均聯(lián)合用藥(3.95±57.48)種，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。尋常型銀屑病患者聯(lián)合用藥品種數(shù)顯著低于紅皮型銀屑病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。

2.7 局部用藥的使用情況及其對(duì)CsA血藥濃度的影響

銀屑病患者治療時(shí)需根據(jù)皮損的特點(diǎn)和患者的需求選擇不同劑型的外用藥物，可選擇的藥物有外用糖皮質(zhì)激素、維A酸類(lèi)藥物、維生素D3衍生物、潤(rùn)膚劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和角質(zhì)促成劑等。住院患者多數(shù)使用我院自制制劑，包括復(fù)方維A酸軟膏、復(fù)方咪康唑軟膏、哈西奈德溶液、復(fù)方尿囊素洗劑、硼砂軟膏和硫柳軟膏等。不同作用機(jī)制的外用藥物聯(lián)合應(yīng)用可以獲得協(xié)同治療效果。本研究統(tǒng)計(jì)了患者使用外用藥物的品種數(shù)，每次監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度時(shí)聯(lián)合使用其他外用藥物2～11 種，平均(6.73±36.41)種。對(duì)聯(lián)合應(yīng)用的外用藥物品種數(shù)與CsA血藥濃度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。男性患者平均聯(lián)合應(yīng)用外用藥物(6.60±47.14)種，女性患者平均聯(lián)合應(yīng)用外用藥物(6.88±35.20)種，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。尋常型銀屑病患者使用外用藥物品種數(shù)顯著高于紅皮型、膿皰型銀屑病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

3.1 CsA血藥濃度與劑量、療效的關(guān)系

CsA治療再生障礙性貧血的成人口服劑量為3～5 mg/(kg·d)，目標(biāo)血藥濃度(谷濃度)為100～200 ng/ml[10]；治療腎病綜合征初始治療期的劑量為3 mg/(kg·d)，血藥谷濃度為100～150 ng/ml[11]。在銀屑病治療中，CsA初始劑量為3～5 mg/(kg·d)，沒(méi)有明確的谷濃度范圍。

本研究中，161例患者進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)288次，90%患者的CsA血藥濃度在50～250 ng/ml范圍內(nèi)。銀屑病患者使用CsA的劑量與再生障礙性貧血、腎病綜合征初始劑量一致，通過(guò)臨床觀察認(rèn)為CsA血藥濃度<50 ng/ml 屬于濃度較低，除兒童、老年患者外，可增加CsA劑量以提高療效，同時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

由于CsA藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大，且CsA血藥濃度受聯(lián)合用藥、食物等影響，其劑量與血液濃度的相關(guān)性較弱。

3.2 性別對(duì)CsA血藥濃度的影響

本研究中，男性和女性患者的平均CsA血藥濃度相近，男性患者的平均CsA日劑量略低于女性患者。關(guān)于性別對(duì)CsA血藥濃度的影響，文獻(xiàn)報(bào)道不一，可能存在樣本量差異的原因[12-13]。

3.3 年齡對(duì)CsA血藥濃度的影響

本研究結(jié)果顯示，年齡對(duì)CsA血藥濃度有顯著影響。>65歲患者的平均CsA血藥濃度比18～<45歲患者高(P<0.05)，且>65歲患者的平均CsA日劑量最小。這與老年患者分布容積小、藥物清除率低的特點(diǎn)有關(guān)，且與老年患者的各項(xiàng)器官功能減退、體內(nèi)脂蛋白水平偏高有關(guān)[14]。

161例患者中，<18歲的患者有21 例，其中年齡最小者5歲，平均年齡14.31歲，平均CsA血藥濃度為(76.33±61.38)ng/ml，均低于其他年齡段患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。同時(shí)，<18歲患者的平均CsA日劑量與18～<45歲患者相近(P>0.05)。由于銀屑病患兒使用CsA治療時(shí)血藥谷濃度無(wú)明確參考范圍，且兒童身體、各器官均在發(fā)育生長(zhǎng)期，臨床可先以低劑量用藥，并積極開(kāi)展CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)，在達(dá)到治療目的的同時(shí)避免因不良反應(yīng)導(dǎo)致的機(jī)體損傷。對(duì)銀屑病患兒進(jìn)行治療的同時(shí)，關(guān)注其心理健康也非常重要。因?yàn)殂y屑病的損容性和反復(fù)性會(huì)對(duì)患兒的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，因此，及時(shí)與患兒和家長(zhǎng)溝通，使其及時(shí)了解病情的發(fā)展、預(yù)后、用藥以及平時(shí)生活護(hù)理的注意事項(xiàng)，對(duì)疾病的治療有著積極的意義[15]。

3.4 聯(lián)合用藥、食物對(duì)CsA血藥濃度的影響

對(duì)多次進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，本研究分析了其聯(lián)合用藥情況，發(fā)現(xiàn)14例患者因聯(lián)合用藥影響了CsA血藥濃度。其中7例患者聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素，其CsA血藥濃度為聯(lián)合用藥前的1.79～2.79倍；2例患者聯(lián)合應(yīng)用羅紅霉素，其CsA血藥濃度為聯(lián)合用藥前的2.60倍；1例患者聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平，其CsA血藥濃度為聯(lián)合用藥前的2.60倍；1例患者聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋，其CsA血藥濃度為聯(lián)合用藥前的2.42倍；2例患者聯(lián)合應(yīng)用塞來(lái)昔布，其CsA血藥濃度為聯(lián)合用藥前的2.05～2.35倍。其中，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物和鈣通道阻滯劑為CYP3A酶抑制劑，可增加CsA的吸收并抑制其代謝，使CsA血藥濃度升高[16-17]。而CYP3A酶誘導(dǎo)劑則會(huì)使CsA血藥濃度降低。

同時(shí)，不可忽視中藥的影響。本研究中，有1例患者因聯(lián)合應(yīng)用脈管復(fù)康片，CsA血藥濃度升高1.4倍?？赡苡捎诿}管復(fù)康片中含有丹參，其主要成分隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、原兒茶醛和丹參素均可抑制CYP3A酶[18]。其他中藥大黃、五味子都可通過(guò)CYP3A酶影響CsA血藥濃度。此外，食物對(duì)CsA血藥濃度也有影響。曾有1例門(mén)診患者服用CsA的同時(shí)食用大量柚子，導(dǎo)致CsA血藥濃度升高。

臨床用藥中可通過(guò)評(píng)估聯(lián)合用藥之間的影響，利用藥物相互作用使CsA血藥濃度升高，在降低CsA劑量的同時(shí)獲得滿(mǎn)意的治療效果，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，減少患者治療支出。

患者的遺傳因素如CYP3A5基因型的差異對(duì)CsA的代謝也有影響，進(jìn)而可對(duì)CsA的血藥濃度產(chǎn)生影響[19-20]。本研究未反映銀屑病患者的遺傳因素與CsA血藥濃度的關(guān)系，需進(jìn)一步開(kāi)展銀屑病患者遺傳因素對(duì)CsA血藥濃度影響的研究，為制定CsA的個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)。

綜上所述，劑量、年齡、聯(lián)合用藥以及食物都可能影響CsA血藥濃度。臨床應(yīng)用CsA治療銀屑病的過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)，并充分考慮上述影響因素，為銀屑病患者的個(gè)體化給藥提供參考依據(jù)，促進(jìn)CsA使用的安全性和有效性。