韓瑤瑤，段 蓉，李正翔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

Δ基金項目：北京醫(yī)衛(wèi)健康公益基金會“醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金”醫(yī)學(xué)科研項目(No.YWJKJJHKYJJ-B182849)

*碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：1815380969@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：13820893896@163.com

近年來，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，心血管疾病已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因，我國心血管疾病死亡占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，高于腫瘤和其他疾病，且心血管疾病的患者數(shù)仍將持續(xù)增長[1-2]。因此，心血管疾病的預(yù)防和治療十分重要，抗血小板藥物療法是治療心血管疾病的基礎(chǔ)手段[3]。多項研究結(jié)果表明，不同抗血小板用藥方案的患者預(yù)后不同[4-7]。因此，抗血小板藥的合理選用、規(guī)范用藥行為對患者的預(yù)后極為必要和重要。鑒于此，本研究對天津市心血管疾病患者住院期間抗血小板藥的用藥行為進(jìn)行橫斷面多中心研究，分析天津市心血管疾病患者住院期間抗血小板藥使用情況，以期為規(guī)范、合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2017—2020年天津市10家醫(yī)院心血管內(nèi)科、心血管外科的住院患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥18周歲，性別不限，病種不限，入院途徑不限；(2)特殊人群(高血壓、糖尿病、肝功能不全及腎功能不全患者)不限；(3)是否為新發(fā)心血管相關(guān)疾病不限；(4)住院期間應(yīng)用了抗血小板藥的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未成年患者；(2)患有惡性腫瘤等非心血管系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；(3)住院期間未應(yīng)用抗血小板藥的患者。

1.2 方法

本研究的數(shù)據(jù)來源為各醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，應(yīng)用Epidata軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入收集，形成數(shù)據(jù)庫，主要收集患者病案首頁的基本信息、住院期間抗血小板藥使用情況等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對象基本情況

本研究總數(shù)據(jù)庫為10家醫(yī)院的1 223例患者，經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗最終鎖定數(shù)據(jù)1 178例。各醫(yī)院入組情況見表1，數(shù)據(jù)清洗流程見圖1。由表1可見，本研究所納入的10家調(diào)研中心在醫(yī)院類型與級別上予以了平衡，且覆蓋了天津市市內(nèi)六區(qū)及濱海新區(qū)，保障了樣本人群能較好地代表總體人群。因各醫(yī)院病例格式不一致，允許部分?jǐn)?shù)據(jù)值存在缺失；但本研究重要分組依據(jù)為疾病診斷，不可缺失，缺失者不納入最終數(shù)據(jù)庫，其他數(shù)據(jù)值缺失視具體情況保留。

2.2 藥品選擇

1 178例住院期間應(yīng)用抗血小板藥患者的藥品選擇主要有5種，按照作用機制不同可分為4類：(1)血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)抑制劑阿司匹林；(2)血小板P2Y12受體抑制劑，包括氯吡格雷(與受體的結(jié)合不可逆)和替格瑞洛(與受體可逆性結(jié)合)；(3)糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班；(4)磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑。疾病診斷以抗血小板藥主要用藥目的為準(zhǔn)進(jìn)行分組，分為心絞痛、急性心肌梗死、冠心病和其他類型，其中其他類型按照抗血小板用藥目的主要包括外周動脈性疾病[8]、陳舊性心肌梗死[9]、缺血性心肌病[10]、冠狀動脈狹窄[11]、冠狀動脈心肌橋[12]、心力衰竭[13]和缺血性腦血管病[14]等?？寡“逅幍钠贩N選擇見表2。由表2可見，不同疾病抗血小板藥選用率由高至低均依次為TXA2抑制劑阿司匹林、P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛)、GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班、磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑，且阿司匹林和氯吡格雷的選用率遠(yuǎn)高于其他藥品；除西洛他唑外，不同疾病在藥品選擇上存在差異(P<0.05)，同一疾病的藥品選擇也存在不一致性。

表1 各醫(yī)院入組情況Tab 1 Enrollment of each hospital

圖1 數(shù)據(jù)清洗流程Fig 1 Flow chart of data cleaning

表2 抗血小板藥的品種選擇Tab 2 Selection of categories of antiplatelet drugs

2.3 藥品負(fù)荷劑量

既往長期并持續(xù)服用抗血小板藥的患者不需給予負(fù)荷劑量[15]。故在分析負(fù)荷劑量給予情況時不納入該類患者(共180例)，對剩余998例患者進(jìn)行藥品負(fù)荷劑量分析?？寡“逅庁?fù)荷劑量給予率見表3；抗血小板藥負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用率見表4；抗血小板藥負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用方式見表5。由表3—5可見，抗血小板藥總體負(fù)荷劑量給予率較低，且不同疾病負(fù)荷劑量給予率存在差異(P<0.05)；給予負(fù)荷劑量時，負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用率較高；負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用時，聯(lián)合用藥方式主要為阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用；負(fù)荷劑量單一用藥時，以氯吡格

表3 抗血小板藥負(fù)荷劑量給予率Tab 3 Loading dose rate of antiplatelet drug

表4 抗血小板藥負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用率Tab 4 Loading dose combination rate of antiplatelet drug

表5 抗血小板藥負(fù)荷劑量聯(lián)合應(yīng)用方式Tab 5 Loading dose combination way of antiplatelet drug

雷單獨使用為主。

負(fù)荷劑量以氯吡格雷單獨使用、阿司匹林與氯吡格雷二聯(lián)使用為主，主要分析上述2種情況下藥品使用劑量的差異，結(jié)果見表6。由表6可見，負(fù)荷劑量單一用藥時，以氯吡格雷300 mg為主；負(fù)荷劑量阿司匹林與氯吡格雷二聯(lián)使用時，以阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg為主；同一疾病負(fù)荷劑量大小選擇存在不一致性。

2.4 藥品維持劑量

抗血小板藥維持劑量給予率見表7；抗血小板藥維持劑量聯(lián)合應(yīng)用率見表8；抗血小板藥維持劑量聯(lián)合應(yīng)用的品種分布見表9。由表7可見，個別患者未給予抗血小板藥維持劑量。由表8—9可見，應(yīng)用維持劑量的患者中，聯(lián)合用藥方式主要為阿司匹與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合用藥時存在換藥的情況，主要為氯吡格雷與替格瑞洛之間的換用；單一用藥時，以阿司匹林單獨使用、氯吡格雷單獨使用為主，但阿司匹林單獨使用率顯著高于氯吡格雷。不同疾病維持劑量聯(lián)合應(yīng)用率和聯(lián)合應(yīng)用品種存在差異(P<0.05)，以阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班方案為主。同一疾病維持劑量聯(lián)用率和聯(lián)用藥品品種存在不一致性。

表6 抗血小板藥負(fù)荷劑量的差異Tab 6 Differences in load dose of antiplatelet drug

維持劑量以阿司匹林單獨使用、氯吡格雷單獨使用、阿司匹林與氯吡格雷二聯(lián)使用為主，主要分析上述3種情況下用藥劑量問題，結(jié)果見表10。由表10可見，阿司匹林和氯吡格雷的維持劑量存在多樣性，單獨使用時，阿司匹林的維持劑量以100 mg/d為主，氯吡格雷的維持劑量以75 mg/d；聯(lián)合應(yīng)用時，維持劑量以阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg為主。單一用藥時，不同疾病氯吡格雷維持劑量存在差異(P<0.05)，同一疾病阿司匹林和氯吡格雷維持劑量的用藥方法亦存在不一致性。

表7 抗血小板藥維持劑量給予率Tab 7 Maintenance dose rate of antiplatelet drug

表8 抗血小板藥維持劑量聯(lián)合應(yīng)用率Tab 8 Maintenance dose combination rate of antiplatelet drug

表9 抗血小板藥維持劑量聯(lián)合應(yīng)用的品種分布Tab 9 Distribution of categories of maintenance dose combination of antiplatelet drug

3 討論

3.1 藥品品種選擇分析

抗血小板藥的品種選擇方面，以TXA2抑制劑(阿司匹林)、P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛)為主，其中P2Y12受體抑制劑以氯吡格雷為主；而GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班和磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑應(yīng)用很少。替羅非班與肝素聯(lián)合應(yīng)用適用于不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死，因此，在臨床實際應(yīng)用中，替羅非班在心絞痛、急性心肌梗死中的應(yīng)用率大于冠心病，應(yīng)用較為合理；西洛他唑用于改善慢性動脈硬化性閉塞癥引起的慢性潰瘍、疼痛、發(fā)冷及間歇性跛行等癥狀，無心血管疾病抗血小板治療的適應(yīng)證，但在本研究中發(fā)現(xiàn)冠心病和其他類型疾病有個別患者使用了西洛他唑，用藥是否合理值得深入探討。

3.2 負(fù)荷劑量分析

負(fù)荷劑量給予率方面，抗血小板藥總體負(fù)荷劑量給予率不高，這可能與患者基礎(chǔ)疾病、自身情況和診療需求有關(guān)，在后續(xù)研究中應(yīng)全面收集患者的基礎(chǔ)情況及醫(yī)師用藥指征進(jìn)行深入探索與研究。

在給予負(fù)荷劑量的患者人群中，心絞痛患者抗血小板藥負(fù)荷劑量給予率大于冠心病患者。在臨床實際診療中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療為心絞痛等急性冠脈綜合征的重要治療手段，而抗血小板藥應(yīng)用負(fù)荷劑量，可快速達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度，短期內(nèi)達(dá)到抗血小板聚集的作用，為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的實施奠定必要條件。

抗血小板藥負(fù)荷劑量的用法與用量存在一定的差異性，主要表現(xiàn)在藥物的聯(lián)合應(yīng)用方式和用藥劑量2個方面。在聯(lián)合用藥方式方面，存在負(fù)荷劑量單一用藥和二聯(lián)用藥2種情況，這種不同的負(fù)荷劑量給予方式是否會影響患者預(yù)后結(jié)局，需要進(jìn)一步研究證實。在用藥劑量方面，阿司匹林負(fù)荷劑量存在200和300 mg 2種劑量，氯吡格雷負(fù)荷劑量存在150、225和300 mg 3種劑量，但兩藥的給藥劑量均以300 mg為主。

抗血小板藥負(fù)荷劑量的給藥方式存在多樣性，相關(guān)指南及藥品說明書中對該負(fù)荷劑量的推薦也相對比較寬泛[15-17]，這可能與患者的基本情況及出血危險因素相關(guān)。因此，不同方式的負(fù)荷劑量應(yīng)用的預(yù)后效果、安全性和經(jīng)濟性均需進(jìn)一步大樣本研究證實，在真實世界研究中也應(yīng)重點限定研究人群的范圍，對研究樣本人群進(jìn)行多層次分級分組討論，以避免基礎(chǔ)情況及其他高危因素對結(jié)局的影響。

3.3 維持劑量分析

維持劑量方面，心絞痛主要為不穩(wěn)定型心絞痛，其與急性心肌梗死同為急性冠脈綜合征，抗血小板藥維持劑量聯(lián)合用藥率高于冠心病，且聯(lián)合用藥方式主要為阿司匹林與1種P2Y12受體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，該現(xiàn)象符合相關(guān)指南推薦[15-16]。急性心肌梗死患者阿司匹林與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用率大于心絞痛患者，該現(xiàn)象符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[17]推薦。冠心病的維持治療中，抗血小板藥單獨使用時，阿司匹林使用率高于氯吡格雷，符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》(2018年)[18]推薦。

在抗血小板藥維持劑量的聯(lián)合應(yīng)用方式上，用藥行為存在一定的差異性。這種差異性主要體現(xiàn)在藥品選擇、聯(lián)合應(yīng)用情況及用藥劑量3個方面。不同疾病患者的抗血小板藥維持劑量均存在單一用藥、二聯(lián)用藥和三聯(lián)用藥等不同情況，不同的聯(lián)合用藥方式中藥品品種選擇也存在多樣性。藥品的維持劑量方面，阿司匹林的維持劑量存在75和100 mg/d 2種情況；氯吡格雷的維持劑量以75 mg/d為主，但部分患者存在使用50、25 mg/d的情況，低于相關(guān)指南的推薦劑量(75 mg/d)[15-17]。因維持治療為心血管疾病患者的長期治療方式，其對患者的預(yù)后及費用負(fù)擔(dān)存在極大的影響，故探索建立規(guī)范的維持治療給藥方案極為重要和必要。

綜上所述，天津市不同心血管疾病住院患者在抗血小板藥品種選用、負(fù)荷劑量、維持劑量和聯(lián)合用藥方式上存在用藥行為差異，同一疾病的用藥行為特點也存在不一致性，這種不一致是否會對患者的預(yù)后結(jié)局產(chǎn)生影響，值得深入探討研究。本課題組將在本次橫斷面研究的基礎(chǔ)上，針對不同患者人群，建立基于真實世界的大樣本、長期隨訪的隊列研究，在觀察患者預(yù)后結(jié)局治療、安全性治療的基礎(chǔ)上，對不同的給藥方案進(jìn)行探討分析，為科學(xué)規(guī)范心血管疾病患者抗血小板藥用藥行為提供強有力的數(shù)據(jù)依據(jù)和研究基礎(chǔ)。

[參與本研究的醫(yī)療機構(gòu)及人員，按照納入病例的數(shù)量降序排列依次為：泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院(侯杰)、天津市第三中心醫(yī)院(毛靜怡)、天津市第四中心醫(yī)院(劉子艷)、天津市胸科醫(yī)院(陳麗娟)、天津市人民醫(yī)院(張惠娟)、天津市第五中心醫(yī)院(宋瑋)、天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院(張永強)、天津市黃河道醫(yī)院(卞蘭芳)、天津市第一中心醫(yī)院(張弋)]