51例新型冠狀病毒肺炎患者抗病毒藥應(yīng)用分析

孫維佳，徐博學(xué)，劉玉琴

(1.黑龍江省傳染病防治院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150500； 2.黑龍江省傳染病防治院結(jié)核內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150500)

*主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：fyj595@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：傳染病(結(jié)核病)診療與管理。E-mail：liuyuqin_ssy@163.com

2020年1月20日，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布公告，將新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[1]。黑龍江省傳染病防治院(以下簡稱“我院”)為黑龍江省突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急救治醫(yī)院，是COVID-19省級(jí)定點(diǎn)救治醫(yī)院。為了解COVID-19患者抗病毒藥的使用情況，總結(jié)救治經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)對(duì)我院治愈出院的COVID-19患者病例資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020年2月4日至2020年3月16日我院治愈出院51例的COVID-19患者的病例資料，所有患者均使用了抗病毒藥。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，對(duì)同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的納入為COVID-19出院患者：(1)體溫恢復(fù)正常時(shí)間>3 d；(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；(3)肺部影像學(xué)檢查顯示，急性滲出性病變明顯改善；(4)連續(xù)2次呼吸道標(biāo)本嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間至少間隔1 d)。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、從出現(xiàn)癥狀到診斷時(shí)間、平均住院時(shí)間、SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間(為入院治療至連續(xù)2次SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陰性的第2次陰性時(shí)間)、入院治療后SARS-CoV-2核酸檢測(cè)次數(shù)；抗病毒藥使用情況(藥物名稱、用法、用量、使用例數(shù)和聯(lián)合用藥)以及不良反應(yīng)等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

51例COVID-19患者中，男性患者27例(占52.94%)，女性患者24例(占47.06%)，男女之比為1.13∶1，男性略高于女性；年齡為2～81歲，平均(46.27±16.90)歲，各年齡段均有發(fā)病，其中1例患者為2歲11個(gè)月的幼兒，1例患者為17歲，其余患者年齡在22～81歲范圍內(nèi)，≥60歲患者所占比例略高于其他年齡段(為23.53%)，見表1?；颊邚陌l(fā)病到確診時(shí)間為1～14 d，平均(4.53±2.36) d；其中15例患者合并基礎(chǔ)疾病，分別為合并糖尿病7例、高血壓4例、肺氣腫2例、腔隙性腦梗死1例和腎功能異常1例；4例為無癥狀感染者；患者住院時(shí)間為6～38 d，平均(20.76±7.46) d；SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為5～35 d，平均(18.00±7.07) d；治療后，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)次數(shù)為2～8次，其中36例患者連檢2次檢測(cè)結(jié)果為陰性，3例患者檢測(cè)6次，僅1例患者檢測(cè)8次，其余患者檢測(cè)4次。

表1 不同性別COVID-19患者的年齡分布Tab 1 Distribution of ages in patients with COVID-19 in different genderss

2.2 抗病毒藥使用情況

51例COVID-19患者均使用過抗病毒藥，其中50例患者使用了α干擾素霧化吸入治療，1例患者因口角歪斜無法霧化吸入；49例患者使用了阿比多爾；37例患者使用了洛匹那韋/利托那韋；另有6例患者使用洛匹那韋/利托那韋1～2 d后即出現(xiàn)腹瀉癥狀，用藥療程過短，未被納入本研究；11例患者使用利巴韋林注射液；16例患者口服硫酸羥氯喹；僅2例患者口服磷酸奧司他韋膠囊，見表2?？共《舅幝?lián)合應(yīng)用方案中，以阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、α干擾素3種藥物聯(lián)合應(yīng)用居多(20例，占39.22%)；4例患者在此基礎(chǔ)上加用利巴韋林注射液，見表3。

表2 抗病毒藥各品種的使用病例數(shù)、用藥療程Tab 2 Case numbers and courses of treatment of different varieties of antiviral drugs

表3 COVID-19患者的用藥方案、SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間及檢測(cè)次數(shù)Tab 3 Medication regimen, the time of negative conversion and numbers of nucleic acid testing of SARS-CoV-2 in patients with COVID-19

3 討論

本研究結(jié)果顯示，我院治愈出院的51例COVID-19患者中，男女之比為1.13∶1，與湖南省常德市79例COVID-19確診病例中男女之比(1.08∶1)相近[3]。從年齡分布來看，年齡最小為2歲11個(gè)月，年齡最大為81歲，中位年齡為46.27歲，各年齡段均有發(fā)病，人群普遍易感，與重慶市、湖南省株洲市的研究報(bào)道相似[4-5]?；颊邚某霈F(xiàn)癥狀到確診時(shí)間為1～14 d[平均(4.53±2.36)d]，與浙江省溫州市的研究報(bào)道一致[6]；大多數(shù)患者從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間為2～5 d，中位數(shù)為4.53 d，體現(xiàn)了黑龍江省在防控COVID-19疫情工作中，高度重視，科學(xué)防控，精準(zhǔn)施策，大力開展宣傳教育與防護(hù)工作，做到“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療”。

根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》的臨床分型，51例COVID-19患者中，重型4例(占7.84%)，普通型47例(占92.16%)。4例重型COVID-19患者的年齡為52～63歲，1例合并高血壓；1例合并2型糖尿??；1例同時(shí)合并2型糖尿病、高血壓和冠心病，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為35 d，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)次數(shù)為8次；1例在治療中反復(fù)2次出現(xiàn)雙上肢及前胸散在紅色皮疹，雖經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，但抗病毒藥應(yīng)用療程短，影響治療效果，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間達(dá)33 d。

COVID-19疫情發(fā)生以來，我國多省市的醫(yī)療專家對(duì)疾病不斷深入研究，及時(shí)總結(jié)積累診療經(jīng)驗(yàn)，國家衛(wèi)生健康委連續(xù)發(fā)布了多版診療方案，洛匹那韋/利托那韋在第3—7版診療方案中被持續(xù)推薦，并強(qiáng)調(diào)與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用[7]。洛匹那韋/利托那韋為蛋白酶抑制劑，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合應(yīng)用，治療人類免疫缺陷病毒感染，其最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心和嘔吐，多表現(xiàn)在治療早期[8]。本研究中，6例患者口服洛匹那韋/利托那韋1～2 d后出現(xiàn)腹瀉、胃部不適，停藥1～3 d后不良反應(yīng)癥狀緩解或痊愈。α干擾素具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)多種活性[9]，可試用α干擾素來提高COVID-19患者呼吸道黏膜的病毒清除效果[10]。我院所用α干擾素分別為重組人干擾素α-2b注射液(規(guī)格：0.5 ml∶500萬IU)和注射用重組人干擾素α-1b(規(guī)格：30 μg)2種制劑，單次劑量分別為500 U和30 μg，1日給藥2次，霧化吸入，符合國家診療方案；僅1例患者未使用α干擾素。α干擾素的用藥療程為5～32 d，平均(15.80±5.13)d，多與其他抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用。目前，對(duì)于α干擾素的用藥療程沒有共識(shí)，國家診療方案中也未說明[9]。本研究中，1例2歲11個(gè)月的輕癥患兒，單獨(dú)使用重組人干擾素α-2b注射液(120萬IU，1日2次)霧化吸入抗病毒治療，同時(shí)口服連花清瘟顆粒(1次3 g，1日3次)，用藥療程為9 d，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為11 d，治療過程中加強(qiáng)了用藥監(jiān)護(hù)。從目前情況看，與成人比較，兒童的臨床癥狀更輕，預(yù)后更好[11]。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合用藥方面，大部分COVID-19患者聯(lián)合應(yīng)用3種抗病毒藥，使用最多的用藥方案為阿比多爾+洛匹那韋/利托那韋+α干擾素(20例，占39.22%)，該類患者的平均SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為14.40 d，短于我院其他大多數(shù)治療方案，與浙江省溫州地區(qū)的研究結(jié)果相似(52例COVID-19患者應(yīng)用上述治療方案，平均SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為14.50 d)[12]。有4例患者應(yīng)用上述方案1周后，再次出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難，影像學(xué)檢查顯示雙肺炎性病變、病變面積增大等；其中1例患者SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽性，在此基礎(chǔ)上加用利巴韋林1次0.5 g，1日2次，靜脈輸注，療程為7～10 d，用藥3～5 d后患者癥狀好轉(zhuǎn)。利巴韋林在第5—7版診療方案中，均被列入抗病毒治療方案。該藥為廣譜抗病毒藥，通過特異性抑制冠狀病毒RNA聚合酶，在病毒復(fù)制過程中摻入病毒RNA鏈中，形成“藥物-RNA假鏈”，使病毒RNA失去活性且無法再復(fù)制，從而終止其傳播[13]。利巴韋林只能與其他抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用[14]。本研究中，3例COVID-19患者三聯(lián)用藥10 d后，達(dá)到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋的規(guī)定療程，因患者影像學(xué)檢查和臨床癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn)，給予α干擾素和硫酸羥氯喹聯(lián)合應(yīng)用5～8 d后，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)為陰性。硫酸羥氯喹在COVID-19患者的治療中，既能抗病毒，又可以減輕或延遲炎癥因子風(fēng)暴[15]。有學(xué)者認(rèn)為，羥氯喹通過細(xì)胞質(zhì)膜在溶酶體聚集，將溶酶體的pH升至6.0，從而影響溶酶體中蛋白酶的活性，干擾溶酶體的正常功能，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制[16]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，氯喹對(duì)包括冠狀病毒在內(nèi)的多種病毒均有抑制作用[17]?！渡虾Ｊ?019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[18]中明確指出，可試用硫酸羥氯喹治療COVID-19，在使用中需密切監(jiān)測(cè)心電圖QT間期，同時(shí)觀察患者視力和心理健康的變化。

目前，COVID-19尚無特效藥，藥物治療主要為使用抗病毒藥和對(duì)癥治療。隨著國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療方案的不斷更新，我院的治療方案也在逐步完善，及時(shí)糾正了阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋用藥療程過長和個(gè)別患者四聯(lián)用藥的問題，抗病毒藥的使用基本合理。專家團(tuán)隊(duì)發(fā)揮了專業(yè)優(yōu)勢(shì)，全程對(duì)救治工作把關(guān)，在上級(jí)綜合醫(yī)院專家指導(dǎo)下，根據(jù)COVID-19患者不同分型及合并的基礎(chǔ)疾病，制定多學(xué)科綜合治療方案，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整，給與了患者個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療。