2010年3月至2019年9月我國中成藥藥品說明書修訂通告發(fā)布情況及現(xiàn)狀分析

張麗娜，唐永和，赫 軍，馬秉智

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

*主管藥師。研究方向：中藥調(diào)劑。E-mail：zlnw1989@yeah.net

#通信作者：副主任藥師。研究方向：中藥制劑。E-mail：mbz20052002@aliyun.com

中成藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥飲片為原料，按規(guī)定的處方和標(biāo)準(zhǔn)制成具有一定規(guī)格的劑型，可直接用于防治疾病的制劑，因此，使用時要依據(jù)中醫(yī)理論辨證選藥，或辨病辨證結(jié)合選藥[1]。中成藥在上市前存在著很多研究缺陷，如不良反應(yīng)不明確、藥物聯(lián)合應(yīng)用時相互作用不明確，在注意事項、禁忌和特殊人群用藥方面均存在缺項。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的發(fā)展，中成藥藥品說明書也在不斷完善。本研究通過梳理近10年來我國中成藥藥品說明書修訂公告發(fā)布情況，旨在分析現(xiàn)階段我國中成藥藥品說明書修訂現(xiàn)狀，以促進(jìn)中成藥藥品說明書的規(guī)范性與合理性。

1 資料與方法

通過查詢2010年3月至2019年9月國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的中成藥藥品說明書修訂相關(guān)公告等，采用Excel 2016軟件記錄公告的時間和相關(guān)藥品名稱、劑型、類別，無需記錄詳細(xì)修改內(nèi)容。統(tǒng)計時，對于雙跨品種(即該品種既為處方藥又為非處方藥)，修訂內(nèi)容不同，按2個藥品統(tǒng)計；同一品種不同劑型、不同規(guī)格，藥品說明書修訂要求相同，按1個品種計數(shù)，藥品說明書修訂要求不同，則按多個品種計數(shù)。例如，《總局關(guān)于修訂清熱暗瘡制劑說明書的公告(2017年第170號)》[2]中包括清熱暗瘡制劑處方藥與非處方藥的藥品說明書修訂要求有2個附件，因其修訂要求不同，用品名稱統(tǒng)一計為“清熱暗瘡制劑”，按2個品種分別統(tǒng)計；《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于修訂養(yǎng)血生發(fā)膠囊等6個含何首烏中藥口服制劑說明書的通知》[3]中，首烏丸與首烏片分別在2個附件中，但藥品說明書修改要求相同，按1個品種統(tǒng)計，首烏延壽片與首烏延壽顆粒亦如此；《關(guān)于修訂骨刺膠囊和骨刺片說明書的公告(2019年第16號)》[4]中包括2個附件，雖然該藥品屬于同一品種不同劑型，但因其藥品說明書修訂公告內(nèi)容不同，按2個品種計數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 中成藥藥品說明書修訂公告基本情況

2010年3月至2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理部門共發(fā)布了83個中成藥藥品說明書修訂公告及通知，涉及167個中成藥品種。其中，92個品種(全部為非處方藥)以藥品說明書范本形式公布，75個品種提出了藥品說明書修訂要求。2010年3月至2019年9月國家藥品監(jiān)督管理部門公布的中成藥藥品說明書修訂公告基本情況見表1。

表1 2010年3月至2019年9月國家藥品監(jiān)督管理部門公布的中成藥藥品說明書修訂公告基本情況Tab 1 Current status of revision of drug instructions of Chinese traditional patent medicine published on the website of the State Drug Administration from Mar. 2010 to Sept. 2019

2.2 藥品說明書修訂通告涉及的中成藥種類

藥品說明書修訂通告涉及的中成藥種類以非處方藥和口服制劑為主，見表2。

表2 藥品說明書修訂通告涉及的中成藥種類Tab 2 Types of Chinese traditional patent medicine related to announcement of revision of drug instructions

2.3 中成藥藥品說明書修訂通告涉及的項目

在修訂藥品說明書的167個中成藥中，75個品種提出了具體的藥品說明書修訂要求，其中，禁忌、注意事項和不良反應(yīng)修訂涉及的中成藥品種數(shù)排序居前3位，分別為73、72和71個品種，分別占修訂藥品說明書中成藥品種數(shù)的97.3%、96.0%和94.7%；特殊人群用藥包括兒童用藥、妊娠期及哺乳期婦女用藥和老年人用藥，分別有10、7和6個品種的藥品說明書進(jìn)行了修訂，見表3。

表3 中成藥藥品說明書修訂通告涉及的項目Tab 3 Items related to announcement of revision of drug instructions of Chinese traditional patent medicine

3 討論

3.1 近10年來中成藥藥品說明書修訂通告分析

3.1.1 中成藥藥品說明書修訂通告的基本情況：中成藥藥品說明書在禁忌和注意事項中存在藥物有效成分、無效成分項目缺失、描述不具體，用法與用量描述過于簡單和描述重復(fù)的問題[5]。2010年3月至2019年9月，我國中成藥藥品說明書修訂通告數(shù)以及涉及藥品數(shù)量呈現(xiàn)波動上升的趨勢，平均每年發(fā)布通告數(shù)約為8個，共涉及167個藥品，包括處方藥和非處方藥，口服制劑、外用制劑和注射劑，以非處方藥、口服制劑為主。在中成藥藥品說明書修訂項目中，對75個品種提出了藥品說明書修訂要求，以禁忌、注意事項、不良反應(yīng)和添加警示語為主。禁忌修訂涉及73個藥品，對禁止使用的人群、職業(yè)和疾病進(jìn)行羅列；注意事項修訂涉及72個藥品，主要包括使用藥品過敏后的救治、用藥前藥品質(zhì)量的檢查、藥物之間的配伍禁忌、藥品最初使用劑量及滴速、特殊人群的用藥監(jiān)護(hù)、某些因素對藥品的影響和患有某些疾病人群的用藥(如肝腎功能不全、凝血功能障礙)等；不良反應(yīng)修訂涉及71個藥品，主要包括藥品上市使用后出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)，按照嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率或按系統(tǒng)分類列出癥狀；警示語修訂涉及43個藥品，包括藥品存在的潛在過敏反應(yīng)、用藥禁忌以及含有有毒飲片等特別需要注意的事項。特殊人群用藥中，老年人用藥修訂涉及6個藥品，1個需說明服藥后對老年人有所損傷，2個補(bǔ)充減量需遵醫(yī)囑，1個補(bǔ)充老年人用藥后不良反應(yīng)大；兒童用藥修訂涉及10個藥品，大部分指出兒童用藥后安全性、有效性不明確，2個提出了年齡的限制，3個指出新生兒、早產(chǎn)兒禁止使用；妊娠期及哺乳期婦女用藥修訂涉及7個藥品，5個明確指出禁用，1個指出慎用，1個提出在臨產(chǎn)前1～2周應(yīng)停用。對藥品的黑框警告(1個)、功能主治(3個)、規(guī)格(1個)和藥物相互作用(4個)4個項目進(jìn)行修訂方面，如細(xì)辛腦注射液中特別添加黑框警告，明確指出該藥可引起過敏性休克、喉水腫，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，且明確規(guī)定6歲以下兒童禁用。功能主治修訂項目中，一掃光膏藥刪除了用于“小兒胎毒”；益母草顆粒藥品說明書中“活血調(diào)經(jīng)。用于血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)，癥見經(jīng)量少”修訂為“活血調(diào)經(jīng)，行氣止痛。用于氣滯血瘀所致月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)”。但對于添加黑框警告、藥物相互作用、修訂功能主治和規(guī)格等關(guān)鍵信息，一線藥師發(fā)現(xiàn)大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)并未及時告知相關(guān)的更改信息，一些特殊人群用藥、藥物相互作用并未特殊標(biāo)注，而是包含于禁忌或注意事項中，大部分信息混淆其中，造成了藥師對中藥信息的流失，在指導(dǎo)臨床安全用藥和指導(dǎo)患者安全用藥時造成了一定的困擾。

3.1.2 中成藥管理類別變化發(fā)布的修訂公告：(1)3個藥品由非處方藥轉(zhuǎn)化為處方藥，分別為化痔栓、胃痛寧片和消栓通絡(luò)制劑，分別以藥品說明書修訂的形式進(jìn)行公布。其中，化痔栓、胃痛寧片的藥品說明書均添加了警示語、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項；消栓通絡(luò)制劑的藥品說明書對功能主治、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項等項目進(jìn)行了修訂，特別指出功能主治項按處方藥藥品說明書進(jìn)行修改。(2)3個藥品取消雙跨類別，分別為藿香正氣水、藿香正氣口服液和藿香正氣軟膠囊，分別以藥品說明書范本的形式進(jìn)行發(fā)布。(3)2個藥品為雙跨品種，分別為清熱暗瘡制劑、七寶美髯丸，其作為非處方藥時以藥品說明書范本的形式進(jìn)行發(fā)布，作為處方藥時以藥品說明書修訂的形式進(jìn)行發(fā)布。根據(jù)上述通告，應(yīng)注意藥品說明書修訂的具體變化，在指導(dǎo)患者用藥時應(yīng)告知患者處方藥的使用必須醫(yī)師經(jīng)辨證論治后開具處方，在醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)下才能使用。

3.1.3 多次發(fā)布中成藥藥品說明書修訂公告的情況：1個藥品多次發(fā)布了藥品說明書修訂公告，如蒲地藍(lán)消炎制劑，2018年第82號文件發(fā)布了蒲地藍(lán)消炎片(膠囊)非處方說明書范本的公告，2018年第77號文件中又發(fā)布了對蒲地藍(lán)消炎制劑處方藥說明書的公告，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的發(fā)展與臨床使用后不良反應(yīng)報告的收集，國家藥品監(jiān)督管理部門要求在蒲地藍(lán)消炎制劑藥品說明書中明確標(biāo)示其不良反應(yīng)、禁忌和注意事項[6]。

3.1.4 特殊人群用藥的修訂情況：特殊人群包括老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女。中成藥藥品說明書對于老年人用藥安全性信息提示率較低，且警示不足，不利于老年患者合理使用中成藥[7]。對于兒童用藥方面，存在用量、禁忌及注意事項表述相對籠統(tǒng)，年齡范圍不明確，安全用藥信息不全面和警戒用語模糊等問題[8]。本調(diào)查中，特殊人群用藥修訂涉及23個品種，其中，珍菊降壓片、腰息痛膠囊、復(fù)方大青葉、海珠喘息定片、通滯蘇潤江制劑和化痰平喘片的藥品說明書分別對老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女進(jìn)行了用藥修訂；細(xì)辛腦注射液、天麻注射液和傷科接骨片的藥品說明書對兒童用藥進(jìn)行了修訂；感冒清熱制劑的藥品說明書對妊娠期及哺乳期婦女、兒童用藥進(jìn)行了修訂。但從這些修訂內(nèi)容中不難發(fā)現(xiàn)，對于老年人大多都是遵醫(yī)囑或減量服用，未具體指明其用于老年人的藥理、毒理以及藥動學(xué)與其他成人的差異。兒童用藥方面，交代了年齡的限制，但在安全性和有效性的研究上尚缺乏臨床依據(jù)，故一般不推薦使用。兒童處于生長發(fā)育階段，其肝腎功能尚未發(fā)育完全，藥物代謝時間亦未研究透徹，為兒童使用某些中成藥治療造成一定的局限性。綜合醫(yī)院的藥房中兒童藥品種不多，某些西藥對較小年齡患者的不良反應(yīng)較大，此時，完善中成藥兒童用藥迫在眉睫。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)>50%的妊娠期婦女患病時首選中藥，認(rèn)為中藥的安全性高于西藥[9-10]。這些信息也在時刻提醒對藥品說明書中特殊人群用藥的修訂至關(guān)重要。

3.2 我國中成藥藥品說明書修訂的重點(diǎn)變化

中成藥藥品說明書的修訂項目主要包括添加警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項和特殊人群用藥，之前中成藥藥品說明書在上述項目中大多標(biāo)注為“尚不明確”“遵醫(yī)囑”或“可能發(fā)生藥物相互作用時咨詢藥師”等無效信息，導(dǎo)致醫(yī)師、藥師無法從實(shí)質(zhì)方面指導(dǎo)患者安全用藥[11-13]。隨著對中藥研究的深入，臨床對不良反應(yīng)的監(jiān)測、統(tǒng)計上報，補(bǔ)充了相關(guān)缺項或不明確項。

近10年來，我國中成藥藥品說明書修訂形式逐漸由發(fā)布藥品說明書范本向提出具體的藥品說明書修訂要求轉(zhuǎn)變。2010年和2011年發(fā)布藥品說明書范本占100%，2012年和2013年各約占50%，說明中成藥藥品說明書修訂正由書寫規(guī)范化向藥品安全化、完善化大步邁進(jìn)。2014年、2017年修訂非處方藥藥品說明書范本各占85.7%、84.4%，其中2017年提出非處方藥藥品說明書修訂要求占6.7%，表明這2年國家重點(diǎn)對中成藥非處方藥的藥品說明書進(jìn)行了修訂，使得中成藥非處方藥藥品說明書的書寫更加規(guī)范。2015—2016年、2018—2019年，修訂藥品說明書范本的比例逐年降低，可見中成藥藥品說明書修訂正在進(jìn)一步完善，包括從書寫形式的規(guī)范性轉(zhuǎn)為對各項目細(xì)致化地提出要求，具體到藥物相互作用、特殊人群用藥等方面。中藥注射劑致不良反應(yīng)的案例時有發(fā)生。許多河等[14]總結(jié)了中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生原因，主要包括中藥藥物、注射劑質(zhì)量、臨床應(yīng)用和患者差異這4個原因。在中成藥藥品說明書修訂中，按藥品的劑型分類，分為口服制劑、外用制劑和注射劑3種。通過整理發(fā)現(xiàn)，修訂注射劑藥品說明書占比逐年升高，從2012年的22.2%升至2018年的32.43%，2019年有所降低。中藥注射劑藥品說明書存在藥品有效性信息不全面、已知風(fēng)險顯現(xiàn)不完全、缺乏藥物相互作用及特殊人群用藥、注意事項涉及的風(fēng)險控制措施需后效評估等問題[15]。靳夢亞等[16]總結(jié)了中藥注射劑致不良反應(yīng)報告52例，涉及12種藥品，主要為皮膚及其附件損害,其次為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害。提示藥師在發(fā)藥或在監(jiān)護(hù)臨床用藥時，應(yīng)注意哪些關(guān)鍵點(diǎn)，以減少用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生，即使在發(fā)生不良反應(yīng)情況下，也應(yīng)準(zhǔn)確做出判斷和應(yīng)對措施。

3.3 我國中成藥藥品說明書及其管理中存在的問題

目前，我國中成藥藥品說明書存在內(nèi)容書寫不規(guī)范問題。在藥品說明書制定及其相關(guān)法律法規(guī)施行的10多年來，雖然相關(guān)部門不斷完善中成藥藥品說明書的內(nèi)容，但還是存在不少問題，主要包括專業(yè)術(shù)語多，缺乏適應(yīng)證，中成藥與湯劑之間的量效關(guān)系、用法與用量、不良反應(yīng)、禁忌與注意事項描述模糊，藥物相互作用不明確以及特殊人群用藥不明確等[17-18]。從修改藥品說明書的主體來看，《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》指出可以由生產(chǎn)企業(yè)提出修改，也可以由藥品監(jiān)督部門進(jìn)行修改，但這屬于行政監(jiān)督管理部門的權(quán)利與義務(wù)。從藥品說明書的落實(shí)來看，藥品說明書進(jìn)行修改后，未落實(shí)到位，未及時告知

醫(yī)院一線藥師，在互聯(lián)網(wǎng)時代，患者、醫(yī)師和藥師普遍以電子說明書進(jìn)行參考，但在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，已發(fā)布藥品說明書修改公告但遲遲未見修改，導(dǎo)致醫(yī)務(wù)工作者、患者對藥物了解的滯后性。從相關(guān)法規(guī)來看，僅制定了2部法律法規(guī)，其中《中華人名共和國藥品管理法》規(guī)定了藥品包裝、標(biāo)簽必須打印或附藥品說明書，《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》規(guī)定未及時修改藥品說明書不良反應(yīng)、在藥品說明書中未充分將不良反應(yīng)說明的，如產(chǎn)生不良后果由企業(yè)承擔(dān)。這2部法律法規(guī)雖會對未遵循的企業(yè)進(jìn)行處罰，但處罰力度較小，不足以起到震懾的作用。在如今的藥品市場，中藥生產(chǎn)企業(yè)、中藥品種、中藥劑型眾多，監(jiān)管力度的提高勢在必行。

3.4 建議與意見

藥師作為藥品與醫(yī)師、患者之間的橋梁，要發(fā)揮自身作用，在工作中如遇到新的不良反應(yīng)/事件應(yīng)及時上報，發(fā)現(xiàn)藥品說明書存在嚴(yán)重問題時應(yīng)及時與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系協(xié)商，如發(fā)現(xiàn)藥品說明書有最新修訂公告，要及時落實(shí)到工作中，在臨床上及時提醒醫(yī)師藥品信息的更新狀況，保障患者安全用藥。在法律法規(guī)方面，由于藥學(xué)發(fā)展迅猛，藥品說明書存在的問題也日益突出，相關(guān)部門應(yīng)及時更新相關(guān)法律法規(guī)，起到監(jiān)督管理的作用，促使企業(yè)更好地落實(shí)藥品說明書的修訂工作。相信通過國家及行業(yè)在中成藥藥品說明書規(guī)范化方面所做的大量工作，將有力推動中成藥藥品說明書的優(yōu)化改進(jìn)。