吳斌 羅世官

【關(guān)鍵詞】 下肢深靜脈血栓形成;抗凝;溶栓;介入治療

中圖分類號(hào)：R574.62?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.016

在我國(guó)下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis of lower extremity，LEDVT）的患病率約為30/100 000，當(dāng)人口老齡化更加嚴(yán)重時(shí)人們罹患LEDVT的可能性越大[1]。LEDVT患者一旦發(fā)生深靜脈內(nèi)的血栓脫落，就很有可能發(fā)生急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），從而嚴(yán)重威脅患者生命安全。在目前的致死性病癥中，APE可居第3位，并且其發(fā)病率可能繼續(xù)增長(zhǎng)[2]。LEDVT的治療關(guān)鍵在于溶栓，溶栓可迅速清除下肢血管腔內(nèi)的血栓，及時(shí)緩解LEDVT癥狀，使深靜脈血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）出現(xiàn)的概率降低，PTS為L(zhǎng)EDVT的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，會(huì)使患者的生活質(zhì)量大幅度降低。LEDVT的傳統(tǒng)治療方法為單一抗凝治療和手術(shù)取栓，由于介入治療技術(shù)的日新月異，相對(duì)于傳統(tǒng)治療方式有損傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，已逐漸應(yīng)用于LEDVT的臨床治療。現(xiàn)就LEDVT治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LEDVT的抗凝治療

肝素（抗凝血酶Ⅲ增效劑）是過(guò)去常用的一種靜脈途徑抗凝血藥。INGLE等[3]報(bào)道低分子肝素的臨床療效比普通肝素更好，而且其生體可用率更高，藥物有效作用時(shí)間更長(zhǎng)。因?yàn)榈头肿痈嗡乇绕胀ǜ嗡嘏R床療效更好，目前近乎完全取代了肝素在臨床上的應(yīng)用。華法林（維生素K1拮抗劑）為口服抗凝藥，與低分子肝素相比在用法上更加便利。王永東等[4]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于LEDVT患者的治療，華法林可以起到很好的作用。閆彬等人[5]臨床研究證明華法林個(gè)體化用藥應(yīng)用于急性DVT患者，可在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，縮短藥物達(dá)標(biāo)時(shí)間。華法林具有用法便利、療效可靠、起效快等優(yōu)點(diǎn)，而且比低分子肝素使用便利，患者依從性更好，臨床上常用于LEDVT術(shù)后患者的長(zhǎng)期抗凝治療。對(duì)于正在進(jìn)行抗凝治療的LEDVT患者，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）應(yīng)維持在2.0～3.0，INR治療值與患者口服華林的劑量成正比，INR值過(guò)高會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，INR值過(guò)低會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。SHAW等[6]研究表明INR<2.0時(shí)可發(fā)生栓塞，INR>4.0時(shí)可發(fā)生出血。無(wú)論是使用華法林還是低分子肝素抗凝都需要定期檢查凝血功能，以便臨床醫(yī)師通過(guò)凝血功能調(diào)整抗凝藥物的用量，以預(yù)防出血或血栓形成。然而，部分患者定期檢查凝血功能的依從性較差，從而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或發(fā)生出血。

利伐沙班（新型Xa因子抑制劑）是一種具有無(wú)需反復(fù)檢查凝血功能、抗凝療效確切、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)的口服抗凝藥，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，并逐漸取代華法林[7]。LALIBERT等[8]研究發(fā)現(xiàn)臨床上對(duì)于靜脈血栓栓塞癥的治療，利伐沙班的抗凝效果較華法林而言要更好，而且利伐沙班的用藥周期較華法林明顯縮短。雖然在LEDVT的治療中利伐沙班優(yōu)于華法林，但是利伐沙班的費(fèi)用昂貴，國(guó)內(nèi)LEDVT患者術(shù)后需服用利伐沙班3個(gè)月，一些患者因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不起，而無(wú)法選用。

2 LEDVT的溶栓治療

尿激酶（urokinase，UK）具有可快速、有效溶解新生血栓的優(yōu)點(diǎn)，是目前最常用的溶栓藥;鏈激酶因使用后并發(fā)癥發(fā)生率較高，目前已較少應(yīng)用于臨床[9]。額爾德木圖等[10]研究顯示注射用重組人尿激酶原應(yīng)用于LEDVT的溶栓治療，其溶栓效果明顯優(yōu)于UK，注射用重組人尿激酶原在未來(lái)可能有很好的臨床運(yùn)用前景。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的主要作用機(jī)制是選擇性激活血栓中的纖溶酶原，從而達(dá)到溶栓效果。rt-PA的溶栓特異性高，發(fā)生出血并發(fā)癥的概率相對(duì)于UK較低，且療效優(yōu)于UK。然而，因?yàn)閞t-PA的使用成本過(guò)高，所以臨床上較少使用。

全身性溶栓（systemic thrombolysis，ST）是指將溶栓藥物通過(guò)患肢淺靜脈，一般是取足背淺靜脈，注入靜脈血管隨血液循環(huán)到達(dá)血栓部位，發(fā)揮溶栓作用的過(guò)程。ST適用于無(wú)明確禁忌證且血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的APE患者，若患者有全身溶栓絕對(duì)禁忌證則推薦行介入治療[11]。公茂峰等[12]研究表明對(duì)于LEDVT的治療，ST的療效是單純抗凝治療的3.7倍。雖然ST較單純抗凝治療而言療效更好，但是ST過(guò)程中溶栓藥物到達(dá)目標(biāo)血栓部位時(shí)藥物濃度低，溶栓效率低，而且由于藥物用量大，溶栓藥物到達(dá)全身使得全身出血風(fēng)險(xiǎn)大。因介入治療技術(shù)的日益完善，其在LEDVT的治療上較ST更具有優(yōu)勢(shì)，目前已基本取代ST。

3 介入治療技術(shù)

3.1 CDT

導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是在造影下，用多側(cè)孔導(dǎo)管通過(guò)順行或逆行入路嵌入血栓內(nèi)部，再以一種給藥模式將溶栓藥通過(guò)導(dǎo)管注入血栓中。與ST相比，CDT能夠顯著提高溶栓藥物到達(dá)目標(biāo)血栓部位的藥物濃度，提高溶栓效率，減少藥物用量，降低全身出血風(fēng)險(xiǎn)。常倩文等[13]通過(guò)臨床研究證實(shí)CDT治療效果優(yōu)于ST且PTS的發(fā)生率更低。然而，DU等[14]報(bào)道對(duì)于LEDVT的治療，CDT比ST的效果更好，但是同時(shí)CDT的出血事件概率也大于ST，出血事件中包含可能導(dǎo)致患者死亡的顱內(nèi)出血。理論上溶栓藥物用量越小，發(fā)生出血事件的可能性也應(yīng)該越小，關(guān)于DU等的研究結(jié)果，是有待考量的。CDT的入路選擇多種多樣，其中經(jīng)腘靜脈入路具有穿刺成功率高、靜脈瓣膜損傷概率低、溶栓后易于壓迫止血以及局部出血和血栓發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，是CDT的理想入路。但是經(jīng)腘靜脈入路需將患者體位改為俯臥位，不利于術(shù)者長(zhǎng)時(shí)間操作。

CDT的給藥模式主要有泵入式給藥、脈沖式給藥和混合式給藥。泵入式給藥是指將溶栓藥物通過(guò)靜脈輸液泵勻速、持續(xù)地通過(guò)導(dǎo)管泵入血栓內(nèi)。泵入式給藥雖然可以使溶栓藥物持續(xù)作用于血栓，但是由于藥物的流速是勻速，在血管堵塞嚴(yán)重處藥物濃度低而在堵塞較輕處藥物濃度反而高，從而產(chǎn)生“聚集效應(yīng)”，不利于血栓的徹底溶解。脈沖式給藥是指將溶栓藥物通過(guò)裝置高速注入血栓內(nèi)，可很好地降低“聚集效應(yīng)”，并且由于溶栓藥物高速注入血栓，可將血栓粉碎從而增加了溶栓藥物與血栓的接觸面積，進(jìn)一步提高溶栓效率。在高壓脈沖灌注模式下使用CDT治療LEDVT的療效優(yōu)于在泵入式給藥模式下，同時(shí)療程及藥物用量也更少[15]?；旌鲜浇o藥是結(jié)合泵入式給藥和脈沖式給藥的優(yōu)點(diǎn)的一種給藥方式，在混合式給藥模式下使用CDT治療LEDVT的療效優(yōu)于單一給藥模式。武貝等人[16]研究表明混合式給藥的急性髂股靜脈血栓患者的靜脈通暢率相比于單一的給藥方式更高，但并發(fā)癥發(fā)生率相似。

血栓在超聲的直接照射下其內(nèi)部的纖維蛋白基質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，從而與溶栓藥物的親和力增強(qiáng)。此外，超聲可產(chǎn)生局部空化現(xiàn)象，加速藥物的擴(kuò)散。ENGELBERGE等[17]稱在常規(guī)CDT中添加血管內(nèi)超聲能量用于急性股深靜脈血栓形成的治療對(duì)相關(guān)的臨床或雙工超聲檢查結(jié)果沒(méi)有任何影響。SCHRIJVER等[18]指出與CDT相比，超聲加速CDT可使近期旁路移植術(shù)后血栓復(fù)發(fā)的患者溶栓時(shí)間顯著縮短。LU等[19]研究報(bào)道超聲加速CDT在溶栓早期有較高程度的溶栓率，然而遠(yuǎn)期血管通暢率及PTS發(fā)生率與CDT差異不明顯。雖然超聲加速CDT并不能提高CDT的療效和降低PTS的發(fā)生率，但是它能夠在一定程度上縮短CDT過(guò)程所用的時(shí)間，減輕患者因介入手術(shù)帶來(lái)的痛苦。

3.2 PMT

經(jīng)皮機(jī)械血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）主要有兩種作用機(jī)制，第一種為流體動(dòng)力學(xué)血栓清除，是通過(guò)裝置中的導(dǎo)管口噴射出高速生理鹽水來(lái)清除血栓;第二種為旋切血栓清除，是用高速旋轉(zhuǎn)的塑料刷來(lái)粉碎血栓[20]。MONSKY等[21]研究表明PMT清除血栓的效率高，溶栓藥物的用量少，而且發(fā)生出血的可能性較低。國(guó)內(nèi)外報(bào)道PMT與CDT相比，兩者對(duì)LEDVT的療效和并發(fā)癥發(fā)生可能性相似，但是PMT具有藥物用量更少、溶栓時(shí)間和住院時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)[22～23]。然而，PMT可能會(huì)導(dǎo)致靜脈瓣膜損傷、溶血、血紅蛋白尿和急性腎功能損傷等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且PMT的費(fèi)用較CDT更高，因而CDT在臨床上使用更為廣泛。臨床上PMT也常常用于LEDVT的急性并發(fā)癥APE的治療。SCHMITZ-RODE等[24]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮穿刺置入豬尾旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管治療大面積APE，能夠迅速且安全地改善血流動(dòng)力學(xué)狀況，再通血栓面積的平均值約為APE面積的三分之一。該方法尤其適用于右心衰竭威脅，加速溶栓的高?；颊?，并且可作為手術(shù)栓塞切除術(shù)的微創(chuàng)替代方法。YOSHIDA等[25]研究指出旋轉(zhuǎn)雙向血栓切除術(shù)作為大面積APE的治療方法，可明顯且迅速改善血流動(dòng)力學(xué)狀況，并能夠改善預(yù)后。旋轉(zhuǎn)雙向血栓切除術(shù)可能為大面積APE患者提供更好的溶栓條件。

3.3 藥物-機(jī)械聯(lián)合血栓清除術(shù)

該方法是CDT聯(lián)合PMT的一項(xiàng)技術(shù)，先用PMT將血栓粉碎從而增加血栓的表面積，再用CDT溶解血栓，這種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可使溶栓藥物與血栓接觸更加充分，使溶栓效率更高，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。肖亦明等[26]研究發(fā)現(xiàn)下腔靜脈濾器置入術(shù)后藥物-機(jī)械偶聯(lián)血栓清除術(shù)治療LEDVT是安全、有效、可靠的。然而，藥物-機(jī)械聯(lián)合血栓清除術(shù)能否降低PTS的發(fā)生率尚不能肯定。假如可以有效降低PTS的發(fā)生，那么這一優(yōu)勢(shì)有可能使該治療方法的臨床應(yīng)用得以迅速推廣。

3.4 球囊擴(kuò)張聯(lián)合CDT

當(dāng)髂股靜脈出現(xiàn)狹窄性病變時(shí)，解除狹窄疏通血管是預(yù)防LEDVT形成及PTS的重要手段。球囊擴(kuò)張是指從切開(kāi)的血管插入一個(gè)可擴(kuò)張的球囊，將球囊伸入到血管狹窄部位，通過(guò)球囊的物理擴(kuò)張以解除血管狹窄，起到疏通血管的作用。然而血管具有彈性回縮特性，僅僅通過(guò)球囊擴(kuò)張治療靜脈狹窄效果并不理想。球囊擴(kuò)張聯(lián)合CDT時(shí)，球囊膨脹使血管擴(kuò)張，溶栓藥物和血栓的接觸面積增大，可加快CDT的溶栓速度，療效優(yōu)于單一技術(shù)的使用。張章等人[27]報(bào)道球囊擴(kuò)張碎栓聯(lián)合CDT對(duì)急性LEDVT的治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用球囊擴(kuò)張或CDT，其對(duì)于陳舊性血栓的治療效果更好。

3.5 腔內(nèi)支架成型

LEDVT的慢性期病人主要通過(guò)腔內(nèi)支架成型來(lái)改善深靜脈回流，臨床上常用金屬或合金型材料的支架。按照作用機(jī)制可劃分為自膨式支架、球囊擴(kuò)張式支架和記憶合金支架，其中球囊擴(kuò)張式常用于深部血管[28]。尹志達(dá)等[29]研究表明下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者行球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)療效好，患者的生命質(zhì)量得以提高。如果將球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)用于LEDVT患者的治療，療效應(yīng)該也會(huì)不錯(cuò)。

4 下腔靜脈濾網(wǎng)在LEDVT介入治療的應(yīng)用

LEDVT患者行溶栓治療后由于血栓溶解成為血栓小碎片有導(dǎo)致APE的可能。張凌宇[30]研究指出在造影下置入下腔靜脈濾網(wǎng)對(duì)LEDVT后APE具有積極的預(yù)防作用，值得臨床進(jìn)一步推廣。然而，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）不推薦預(yù)防性置入下腔靜脈濾網(wǎng)[31]，因?yàn)殚L(zhǎng)期留置濾網(wǎng)會(huì)引起濾網(wǎng)折斷、移位、脫落等并發(fā)癥。濾網(wǎng)主要分為臨時(shí)性濾器、永久性濾器、可回收性濾器三大類，以及最新研制出的可降解濾器和可轉(zhuǎn)換濾器。楊碩菲等[32]報(bào)道可降解轉(zhuǎn)化濾器能避免永久性濾器的相關(guān)遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及臨時(shí)腔靜脈濾器的二次手術(shù)創(chuàng)傷。隨著新型濾網(wǎng)的不斷研發(fā)，濾網(wǎng)置入的并發(fā)癥發(fā)生率可能下降，使未來(lái)LEDVT治療中常規(guī)放置濾網(wǎng)成為可能。

5 結(jié)語(yǔ)

LEDVT的介入治療與傳統(tǒng)治療方式單純抗凝及手術(shù)取栓相比療效更好，出血及血栓復(fù)發(fā)概率更低，臨床上值得推廣。LEDVT的急性并發(fā)癥APE和遠(yuǎn)期并發(fā)癥PTS對(duì)患者的危害都很大，研究如何降低它們的發(fā)生率也是治療的關(guān)鍵目標(biāo)之一。由于下腔靜脈濾網(wǎng)的不斷改進(jìn)和推陳出新，未來(lái)下腔靜脈濾網(wǎng)常規(guī)應(yīng)用于LEDVT的臨床治療值得期待。

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（收稿日期：2020-06-02 修回日期：2020-07-03）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院博士點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（右醫(yī)附院〔2018〕29號(hào)）

作者簡(jiǎn)介：吳斌，男，在讀碩士研究生，研究方向：心胸外科。E-mail：wb18677632116@163.com

[本文引用格式]吳斌，羅世官.下肢深靜脈血栓性疾病治療進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：233-236.