慢性乙型肝炎的治療現(xiàn)狀

陳學(xué)福，張東敬，羅曉丹，陳 仁

廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 感染科，廣州 510080

防治HBV感染已成為全球公共衛(wèi)生問題[1]。目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者為2000萬～3000萬例，每年約有30萬人死于HBV感染相關(guān)疾病[2]。慢性HBV感染的防控工作任重道遠(yuǎn)。

1 CHB的疾病進(jìn)展

HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一，我國(guó)HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%。肝硬化患者肝細(xì)胞癌(HCC)年發(fā)生率為3%～6%。較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制能力。研究[3]顯示，即使HBeAg陰性、HBV DNA低水平，不論B或C基因型，HBsAg水平較高(≥1000 IU/ml)者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。在全球范圍內(nèi)，HBV感染是發(fā)生HCC的主要原因。我國(guó)肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為77%和86%[4]。如不采取必要措施，預(yù)估2030年中國(guó)將有1000萬人死于慢性肝炎。從HBV感染的流行率、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及WHO 2030年全球消除慢性乙型肝炎的目標(biāo)[1-3]，慢性乙型肝炎治療的緊迫性勢(shì)在必行。

2 CHB的治療目標(biāo)

最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制[4-6]，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。

針對(duì)慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)，依據(jù)血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，決定啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)[4-6]；動(dòng)態(tài)評(píng)估這些指標(biāo)比單次檢測(cè)更有臨床意義。

3 CHB治療的現(xiàn)狀

對(duì)于慢性HBV感染，抗病毒治療是關(guān)鍵。只要有適應(yīng)證，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。已批準(zhǔn)上市的兩大類HBV治療藥物即IFNα和核苷(酸)類似物(NAs)(表1)。IFNα作用于宿主，與1型IFN受體結(jié)合，激活免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)抗病毒蛋白的表達(dá)。NAs作用于病毒，與天然核苷結(jié)構(gòu)相似，與天然核苷競(jìng)爭(zhēng)逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合位點(diǎn)，抑制HBV多聚酶的逆轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制HBV DNA的合成。按照上市時(shí)間，NAs有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)。中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]建議初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥NAs(ETV、 TDF、TAF)治療。不建議ADV和LAM用于HBV感染者的抗病毒治療。LDT可改善估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)，但總體耐藥率仍偏高。LDT在阻斷母嬰傳播中具有良好的效果和安全性。正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用ADV者，建議換用ETV、TDF 或TAF；應(yīng)用LAM或LDT者，建議換用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LDT耐藥者，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用ETV、TDF或TAF；聯(lián)合ADV和LAM/LDT治療者，換用TDF或TAF。

表1 現(xiàn)有抗病毒藥物總覽

3.1 強(qiáng)效低耐藥NAs

3.1.1 ETV 2005年中國(guó)上市，大量研究[7-9]數(shù)據(jù)顯示，采用ETV治療可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好，ETV 10年REALM研究[10]顯示長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因死亡率。在初治CHB患者中，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%；在拉米夫定耐藥的CHB患者中，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率升至51%。ETV可治療年齡≥2歲，且體質(zhì)量≥10 kg的CHB兒童，根據(jù)體質(zhì)量決定治療劑量，若年齡≥2歲，且體質(zhì)量≥30 kg的CHB兒童，則按成人劑量[4]。

3.1.2 TDF 2013年中國(guó)上市，應(yīng)用TDF治療CHB患者的多中心臨床研究[11]結(jié)果顯示，可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低。采用TDF治療8年的研究[12]數(shù)據(jù)顯示，未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)的耐藥。TDF長(zhǎng)期治療顯著改善肝組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率。多項(xiàng)TDF治療NAs經(jīng)治患者48～168周的研究[13-14]顯示，TDF用于LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%～98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高。TDF在育齡期CHB患者以及阻斷母嬰傳播具有良好的效果和安全性。2020年WHO發(fā)布的妊娠期抗病毒治療預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播的指南[15]，建議對(duì)HBV DNA>5.3 log IU/ml或HBeAg陽性者孕婦，在妊娠28周開始TDF抗病毒治療。TDF可治療年齡≥2歲，且體質(zhì)量≥17 kg的CHB兒童，根據(jù)體質(zhì)量決定治療劑量[4]。

3.1.3 TAF 2018年中國(guó)上市，TAF在CHB長(zhǎng)期抗病毒治療的有效性和安全性數(shù)據(jù)來源于兩項(xiàng)全球多中心的3期、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)。2020年AASLD[16]公布其5年隨訪數(shù)據(jù)：CHB患者按2∶1比例隨機(jī)分組接受TAF或者TDF雙盲治療，96或144周后再接受TAF開放標(biāo)簽治療至第5年。866例接受TAF治療，180例接受TDF 96周開放標(biāo)簽、TAF 144周治療，202例接受TDF 144周開放標(biāo)簽、TAF 96周治療，5年的研究結(jié)果顯示：三組病毒學(xué)應(yīng)答率(HBV DNA<29 IU/ml)分別為93%、92%、96%；ALT復(fù)常率分別為76%、74%、76%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為27%、21%、23%。FibroTestTM結(jié)果顯示，大多數(shù)患者的肝纖維化情況維持穩(wěn)定或有所改善，肝纖維化分期評(píng)級(jí)較基線下降≥1級(jí)的比例分別為60%、61%、45%。5年分析報(bào)告的隨訪240周期間，未觀察到基因型耐藥(表型耐藥結(jié)果待定)，TAF治療相關(guān)耐藥的發(fā)生率為0。在安全性方面TDF轉(zhuǎn)換為TAF后可觀察到eGFR及尿β2微球蛋白：尿肌酐值(β2M∶Cr)均較換用TAF前有所上升，提示TAF較好的腎臟安全性。在骨密度方便，TDF經(jīng)治患者換用TAF后，髖/脊柱骨密度平均百分比增加，提示換用TAF可能改善TDF治療導(dǎo)致的骨流失。歐洲一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[17]中，將TDF治療48周以上且 HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限的CHB患者，隨機(jī)分為TAF組或繼續(xù)TDF組，繼續(xù)治療48周時(shí)，兩組各僅有1例患者HBV DNA>20 IU/ml(發(fā)生率均<1%)；但是，TAF組的骨密度、骨代謝指標(biāo)及腎小球和腎小管功能指標(biāo)均優(yōu)于TDF組，證明TAF能夠保持TDF的高效抗病毒活性，但改善了骨、腎安全性。一項(xiàng)多中心回顧性分析[18]及一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究[19]發(fā)現(xiàn)，在妊娠后期使用TAF治療HBeAg陽性、HBV DNA>2×105IU/ml孕婦，新生兒出生后常規(guī)接受主動(dòng)和被動(dòng)免疫，結(jié)果顯示新生兒均無HBV感染、無出生缺陷和先天性畸形，初步證實(shí)了TAF用于阻斷母嬰傳播的有效性和安全性。

3.2 干擾素α(IFNα) 我國(guó)已批準(zhǔn)PEG-IFNα和IFNα治療CHB。臨床上基本使用PEG-IFNα治療。PEG-IFNα初治單藥治療多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[20-21]顯示，HBeAg陽性CHB患者采用PEG-IFNα-2a或國(guó)產(chǎn)PEG-IFNα-2b治療48周，停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為30.75%～36.3%, HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%～3%，停藥3年HBsAg清除率為11%。PEG-IFNα-2a治療HBeAg陰性慢性HBV感染者(60%為亞洲人)48周，停藥隨訪24周，HBsAg消失率在停藥隨訪24周、3年、5年時(shí)分別為3%、8.7%和12%。在一項(xiàng)以歐洲和亞洲(包括我國(guó))為主的國(guó)際多中心、真實(shí)世界觀察性研究[22]中，曾經(jīng)接受IFN治療的CHB患者，844例HBeAg陽性和872例HBeAg陰性隨訪3年時(shí)，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為2%和5%；HBeAg陽性者中，治療12周時(shí)HBsAg<1500 IU/ml,則隨訪3年時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率為11%；HBeAg陰性者中，治療12周時(shí)HBsAg下降≥10%，則隨訪3年時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率為16%。一項(xiàng)對(duì)238例經(jīng)IFN治療HBsAg陰轉(zhuǎn)者的長(zhǎng)期觀察[23](中位隨訪時(shí)間為160周)發(fā)現(xiàn)，共有18例復(fù)發(fā)，26、52、78、104周和597周的HBsAg累積復(fù)發(fā)率分別為 0.84%、 6.29%、 6.88%、8.18%和9.66%, 與性別、年齡和IFN類型以及是否聯(lián)合NAs均無明顯相關(guān)性。

PEG-IFNα聯(lián)合NAs治療可使部分NAs經(jīng)治CHB患者獲得臨床治愈。治療前HBsAg低水平(<1500 IU/ml)及治療中HBsAg快速下降(12周或24周時(shí)HBsAg<200 IU/ml或下降>1 Iog10IU/ml)的患者，聯(lián)合治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)的發(fā)生率較高[24-26]。但聯(lián)合治療的基線條件、最佳療程和持久應(yīng)答率等尚需進(jìn)一步研究。2005年P(guān)EG-IFNα在中國(guó)上市，專家先后4次更新了《聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識(shí)》[21]，為臨床醫(yī)生科學(xué)、合理、正確認(rèn)識(shí)和應(yīng)用IFN治療CHB提供參考。PEG-IFNα進(jìn)一步降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率，隨訪單獨(dú)應(yīng)用PEG-IFNα或ETV治療的CHB患者5年發(fā)現(xiàn)，采用PEG-IFNα治療的患者5年內(nèi)均未發(fā)生HCC；而采用ETV治療者在隨訪第4、5年時(shí)分別有2例、1例發(fā)生HCC，與模型預(yù)測(cè)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36)[27]。 另一項(xiàng)682例應(yīng)用NAs、430例應(yīng)用PEG-IFNα單獨(dú)或聯(lián)合NAs治療的回顧性研究[28]顯示，在中位隨訪時(shí)間5.41年時(shí)共31例發(fā)生HCC，接受PEG-IFNα治療患者的10年累計(jì)HCC發(fā)生率明顯低于NAs治療患者(2.7% vs 8.0%，P<0.001)。PEG-IFNα在降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生率方面的作用值得進(jìn)一步深入研究。

4 CHB治療的管理

CHB抗病毒治療期間的監(jiān)測(cè)非常重要，通過監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)評(píng)估患者治療的依從性、治療的長(zhǎng)期療效、藥物不良反應(yīng)、NAs耐藥發(fā)生、疾病進(jìn)展以及HCC的發(fā)生[4]。監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括生化學(xué)指標(biāo)：肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶學(xué)、血脂等；病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物：HBV DNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe等；腫瘤指標(biāo)：甲胎蛋白、異常凝血酶原；肝臟影像學(xué)：肝臟硬度值測(cè)定、B超或CT或MR等。根據(jù)病情及使用藥物需要，檢測(cè)血常規(guī)、甲狀腺指標(biāo)、腎小管功能、免疫指標(biāo)等。管理慢性CHB還須關(guān)注患者的情緒、心理狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、家族史以及少見或罕見的不良反應(yīng)等。

5 存在問題和展望

慢性HBV理想的治療目標(biāo)是功能性治愈即HBsAg持續(xù)檢測(cè)不到，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因?yàn)镠BsAg消失意味著患者對(duì)HBV產(chǎn)生了免疫力，預(yù)后良好[4]。而目前慢性HBV的治療方法存在一定局限性，NAs需要長(zhǎng)期治療，HBsAg和HBeAg血清學(xué)清除率低，停藥后復(fù)發(fā)率高；PEG-IFNα需注射給藥、不良反應(yīng)較多、耐受性較差，失代償期肝硬化禁用，代償期肝硬化慎用，因而適應(yīng)人群范圍較窄，除優(yōu)勢(shì)人群外其有效率較低，因而總體成本效果比也不高。現(xiàn)有的CHB治療方法的局限性導(dǎo)致慢性HBV感染的檢測(cè)和治療的接受率較低。隨著對(duì)HBV病毒學(xué)和免疫發(fā)病機(jī)制的不斷深入及發(fā)展，研發(fā)以功能性治愈為目標(biāo)的新型藥物，并評(píng)價(jià)其與現(xiàn)有藥物的協(xié)同、聯(lián)合等作用，幫助CHB患者早日徹底清除血清HBsAg，實(shí)現(xiàn)功能性治愈，是未來HBV治療和發(fā)展的重要方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明；陳學(xué)福參與文章設(shè)計(jì)及撰寫；張東敬參與文獻(xiàn)檢索及分析；羅曉丹參與起草文章的部分內(nèi)容和文獻(xiàn)檢索；陳仁參與修改文章的關(guān)鍵內(nèi)容。