吳 昊，劉 曼，李 娜，陳 丹，朱 磊

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.消化科, b.病理科，遼寧 大連 116011

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便，可伴有腹痛、里急后重，以及不同程度的全身癥狀，部分患者可伴有一個(gè)或多個(gè)腸外癥狀(extra-intestinal manifestations, EIM)，包括皮膚、口腔黏膜、關(guān)節(jié)、眼以及肝膽等多系統(tǒng)受累。臨床上當(dāng)UC患者合并有肝功能異常時(shí)需要鑒別診斷是UC的EIM還是其他病因?qū)е碌母螕p傷?，F(xiàn)報(bào)告2例有肝功能受損的UC患者，分析肝損傷病因，為臨床診治該類(lèi)疾病提供思路。

1 病例資料

病例1，患者男性，25歲，以“反復(fù)腹瀉、便血16年，發(fā)現(xiàn)肝功能異常15年，間斷關(guān)節(jié)疼痛12年”于2020年1月21日入本院。否認(rèn)肝炎病史。否認(rèn)飲酒史?；颊咦?003年9月即8歲余時(shí)開(kāi)始有腹瀉、便中帶血，曾行腸鏡檢查，考慮為UC，曾短期口服美沙拉嗪顆粒治療后改中藥治療。2004年7月即9歲時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，就診多家醫(yī)院，查肝炎病毒學(xué)陰性，腹部彩超示肝損傷征象，給與保肝降酶對(duì)癥治療。2004年10月至解放軍第二○二醫(yī)院，復(fù)查腸鏡進(jìn)鏡至肝區(qū)示UC，給予美沙拉嗪顆粒0.75 g/d口服以及保肝治療。后至北京協(xié)和醫(yī)院門(mén)診仍建議繼續(xù)使用美沙拉嗪顆粒，必要時(shí)加用激素。但患者及家屬自行停用西藥，改用中藥及灌腸治療。2008年即13歲時(shí)出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)痛，伴有關(guān)節(jié)紅腫，關(guān)節(jié)X線檢查未見(jiàn)異常。此段時(shí)間均未正規(guī)治療，直至2016年患者21歲時(shí)因腹瀉、便血，每日20余次，就診于上海市第五人民醫(yī)院，腸鏡進(jìn)鏡45 cm示UC，于甲強(qiáng)龍40 mg/d靜脈注射，2周后改潑尼松40 mg/d口服，緩慢減量共使用3個(gè)月，聯(lián)合美沙拉嗪顆粒3 g/d，出院后改2 g/d，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，大便成形。2018年6月患者23歲時(shí)再次出現(xiàn)肝功能異常，查生化肝功能示:ALT 124 U/L、AST 172 U/L、ALP 247 U/L、GGT 380 U/L、TBil正常，未予特殊診治。2019年8月，再發(fā)關(guān)節(jié)痛。2019年11月就診于上海長(zhǎng)海醫(yī)院查生化肝功能示:ALP、GGT明顯升高，IgG升高，抗CCP、HLA-B27陰性。因肝功能異常，停用美沙拉嗪顆粒。2020年1月至本院門(mén)診查生化肝功能示:ALT 116 U/L、AST 50 U/L、ALP 1052 U/L、GGT 645 U/L，提示肝損傷明顯遂收入院。入院后查血常規(guī)示:WBC 5.57×109/L、 Hb 147 g/L、PLT 402×109/L。便常規(guī)示:WBC 5～10/HP、 RBC 4～8/HP、OB陽(yáng)性。生化肝功能示:Alb 39.8 g/L、GLOB 44.8 g/L、ALT 111 U/L、AST 66 U/L、ALP 1055 U/L、GGT 659 U/L、TBil 12.5 μmol/L。肝炎病毒學(xué)陰性。糞鈣衛(wèi)蛋白149.17 μg/g。ESR 50 mm/h，CRP 3.48 mg/L。IgG 24.7 g/L，IgA、IgM正常，IgG4正常，銅藍(lán)蛋白正常。IL-10正常，IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα升高。免疫學(xué)示:pANCA陽(yáng)性，ASCA陰性，ANA 1∶320陽(yáng)性，ASMA、AMA、AMA-M2、抗gp210、抗sp100、抗LKM等抗體均陰性。腸鏡示進(jìn)鏡至回腸末端，回腸末端略充血，并見(jiàn)淋巴濾泡增生，全結(jié)腸及直腸散在充血、糜爛，血管網(wǎng)紋理模糊，橫結(jié)腸散在息肉樣增生，直徑0.3～0.6 cm大小不等(圖1)。磁共振胰膽管造影(MRCP)示肝內(nèi)膽管走行正常，未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，膽總管及左右肝管未見(jiàn)擴(kuò)張及狹窄。膽囊飽滿(mǎn)。胰管顯影良好，未見(jiàn)擴(kuò)張(圖2)。肝活檢病理示肝小葉輕度點(diǎn)灶狀炎癥，匯管區(qū)炎癥，少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分小葉間膽管形態(tài)異常，周?chē)梢?jiàn)纖維組織增生環(huán)繞形成“洋蔥皮”樣改變(圖3)。病理診斷考慮小膽管型原發(fā)性硬化性膽管炎(SD-PSC)。給予美沙拉嗪腸溶片4 g/d、熊去氧膽酸1.0 g/d，以及復(fù)方谷氨酰胺、四聯(lián)活菌片、復(fù)方甘草酸苷、水飛薊賓口服。經(jīng)治療患者腹瀉明顯減輕，大便成形，偶有腹痛，偶有便帶黏液、膿現(xiàn)象。隨診肝功能變化見(jiàn)表1。

表1 患者肝功能隨訪變化

病例2，患者男性，63歲，以“間斷黏液膿血便5年，發(fā)現(xiàn)肝功能異常2年”于2020年3月11日入本院。否認(rèn)肝炎病史。飲酒史30年，近10年來(lái)間斷飲少量啤酒，已戒酒3個(gè)月。患者5年前因間斷排黏液膿血便，2～3次/d，于當(dāng)?shù)睾u醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查考慮UC。間斷口服復(fù)方谷氨酰胺、益生菌治療，一直

注： a，上腹部MRI； b，MRCP。

注： a, HE染色(×200); b, CK7染色(×200)。

未使用5-氨基水楊酸類(lèi)藥物。2年前體檢發(fā)現(xiàn)ALT 100 U/L，予保肝治療后好轉(zhuǎn)，后反復(fù)出現(xiàn)ALT輕度升高，當(dāng)?shù)匾恢笨紤]酒精性肝病給予保肝治療。后患者戒酒。7個(gè)月前鎖骨骨折，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查生化肝功能示:ALT 71 U/L，AST 318 U/L，ALP、GGT正常，予保肝治療后復(fù)查:ALT 91 U/L、AST 90 U/L。4個(gè)月前于本院門(mén)診就診，加用美沙拉嗪3 g/d。 服藥1周后門(mén)診復(fù)查肝功能:ALT 129 U/L、AST 249 U/L、GGT 89 U/L，肝損傷較前加重入院。查血常規(guī)示:WBC 4.2×109/L、Hb 138 g/L、 PLT 199×109/L。便常規(guī)示:RBC 0/HP、WBC 0/HP、OB陽(yáng)性。生化肝功能示:ALT 84 U/L、AST 79 U/L、GGT 68 U/L，Alb、ALP、TBil正常。肝炎病毒學(xué)陰性。血ESR 15 mm/h，CRP正常。糞鈣衛(wèi)蛋白226.53 μg/g。IgG 18.8 g/L，IgA、IgM正常，IgG4正常，銅藍(lán)蛋白正常。pANCA陽(yáng)性，ASCA陰性，ANA 1∶100，AMA、AMA-M2、ASMA、抗gp210、抗sp100、抗LKM、抗SLA/LP等抗體均陰性。腸鏡示直腸及乙狀結(jié)腸散在充血、糜爛(圖4)。上腹部MRI+MRCP示肝左外葉多發(fā)血管瘤，肝臟、雙腎多發(fā)囊腫，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)擴(kuò)張改變(圖5)。肝活檢示匯管區(qū)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主，界面炎形成，匯管區(qū)纖維組織增生，并可見(jiàn)匯管區(qū)-匯管區(qū)橋接纖維化形成；CK7免疫組化提示小葉間膽管結(jié)構(gòu)正常，但匯管區(qū)可見(jiàn)明顯細(xì)膽管反應(yīng)(圖6)。

診斷考慮UC(慢性復(fù)發(fā)型、E2、活動(dòng)期、輕度)，UC相關(guān)肝損傷。給予美沙拉嗪腸溶片3 g/d以及復(fù)方谷氨酰胺、四聯(lián)活菌片、甘草酸類(lèi)、谷胱甘肽片口服?；颊吒篂a明顯減輕，大便成形、無(wú)黏液膿血便。復(fù)查便常規(guī)示:WBC 0/HP、RBC 0/HP、OB陽(yáng)性。復(fù)查生化肝功能示:ALT 31 U/L、AST 39 U/L、ALP 65 U/L、GGT 40 U/L均正常。隨訪患者，受新冠疫情影響，患者停用美沙拉嗪腸溶片等藥物3周后，再次出現(xiàn)腹瀉、排少許黏液膿血便，并有肝功能損傷復(fù)發(fā)。門(mén)診加用美沙拉嗪腸溶片3 g/d，并雙環(huán)醇、利加隆保肝抗纖，癥狀再次減輕、肝功能有所恢復(fù)。6月底自覺(jué)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，自行將美沙拉嗪腸溶片減至1 g/d，后復(fù)查肝功能提示ALT、AST略升高。隨診肝功能變化見(jiàn)表2。

注： a，乙狀結(jié)腸； b，直腸。

表2 患者入出院及隨訪肝功能變化

2 討論

UC的EIM包括以下幾個(gè)方面：(1)關(guān)節(jié)損傷，包括外周關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎；(2)肝膽疾病，包括脂肪肝、PSC、膽石癥；(3)皮膚黏膜表現(xiàn)，包括口腔潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮??；(4)眼部病變，包括虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎；(5)血栓栓塞性疾病等[1]。北京協(xié)和醫(yī)院的資料顯示成人UC的EIM以關(guān)節(jié)炎和肝膽系疾病為主[2]，而在兒童UC患者中，往往以口腔潰瘍和關(guān)節(jié)炎等多見(jiàn)[3]。病例1患者8歲多時(shí)發(fā)病，陸續(xù)出現(xiàn)肝損傷和關(guān)節(jié)炎，但均未給與足夠的重視及規(guī)范的診治，后行MRCP檢查亦未見(jiàn)大膽管狹窄、擴(kuò)張等改變，最終依據(jù)肝活檢病理學(xué)證實(shí)合并了SD-PSC。炎癥性腸病合并PSC的概率是1.4%～7.5%[4]。臨床上對(duì)于合并有肝損傷的UC患者，尤其是以ALP、GGT升高為主，應(yīng)考慮到合并PSC的可能。當(dāng)MRCP未發(fā)現(xiàn)大膽管病變時(shí)，需要行肝活檢以確診SD-PSC的存在[5]。SD-PSC的預(yù)后相對(duì)較好，與經(jīng)典的大膽管PSC治療一樣，缺乏確切的治療手段，中等劑量(17～23 mg/kg)的熊去氧膽酸可以改善患者的生化學(xué)指標(biāo)、減輕肝纖維化[6]。

目前有觀點(diǎn)認(rèn)為UC的EIM過(guò)于寬泛，不能精準(zhǔn)理解與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)有關(guān)聯(lián)的共患疾病[7]。國(guó)內(nèi)的專(zhuān)家學(xué)者也主張將與IBD有關(guān)聯(lián)的腸道外疾病重新分類(lèi)。以肝膽胰疾病為例，分為：(1)與IBD密切相關(guān)的EIM，如PSC；(2)與IBD相關(guān)的自身免疫狀態(tài)，即特殊共患病，IBD與其他免疫疾病存在部分共同的發(fā)病機(jī)制，但疾病相對(duì)獨(dú)立存在，包括自身免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎、自身免疫性胰腺炎以及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎；(3)與IBD本身或藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥，包括門(mén)靜脈血栓形成、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、膽石癥以及病毒性肝炎等[8-9]。病例2患者肝損傷是以ALT、AST升高為主，ALP、GGT基本正常，既往曾有飲酒史，需要注意酒精性肝病的可能，但患者近10年來(lái)僅飲少量啤酒，近3個(gè)月來(lái)已戒酒，且肝活檢未見(jiàn)酒精性肝病的病理學(xué)改變，如肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變以及Mallory小體形成等，因此不考慮酒精性肝病導(dǎo)致肝功能異常。另外，MRCP以及肝活檢病理也不支持經(jīng)典或小膽管PSC的診斷。在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者在停止或減量使用美沙拉嗪后ALT、AST再次升高，加量、規(guī)律應(yīng)用美沙拉嗪后肝功能好轉(zhuǎn)均提示與UC疾病本身的相關(guān)性，因此筆者分析患者的肝損傷是否與UC導(dǎo)致的腸源性?xún)?nèi)毒素血癥有關(guān)。另外，患者肝功能反復(fù)異常，均以ALT、AST升高為主，且外周血IgG升高，肝活檢顯示有肝臟匯管區(qū)炎癥，仍需加強(qiáng)隨訪，注意發(fā)展成自身免疫性肝炎的可能。

UC患者合并腸道外疾病十分復(fù)雜，對(duì)有肝功能異常的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)甄別，分析肝損傷的真正原因，做到對(duì)這類(lèi)疾病的早期診斷和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳昊、劉曼、李娜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；吳昊、劉曼、李娜、陳丹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；朱磊負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。