李明 原振英 南欣榮

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔科 太原030001

舌鱗狀細(xì)胞癌是口腔中最為常見的鱗狀細(xì)胞癌，國際上認(rèn)為其是第8位致死性腫瘤[1]。舌鱗狀細(xì)胞癌具有較強(qiáng)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，并且常發(fā)生隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率約20%~30%[2]。至今仍缺乏能在術(shù)前確診頸部淋巴結(jié)內(nèi)的微小隱匿性轉(zhuǎn)移的檢查方法[3]。因此，當(dāng)治療臨床頸部淋巴結(jié)陰性（cN0）的舌鱗狀細(xì)胞癌病變時(shí)，對是否行同期頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)存在爭議，一些學(xué)者認(rèn)為只有術(shù)后組織病理檢查才能確定有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，致使一部分未轉(zhuǎn)移的患者接受了過度的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，也有學(xué)者認(rèn)為cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者可隨訪觀察，不必行同期頸部淋巴結(jié)清掃以免破壞阻止癌癥擴(kuò)散的天然屏障，但這樣又使一部分發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移的舌鱗狀細(xì)胞癌患者失去了最佳的治療時(shí)機(jī)[4]。因此，尋找術(shù)前預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素尤為重要。浸潤深度（depth of invasion，DOI）是口腔癌TNM分期中新增加的指標(biāo)。研究[5-7]表明，舌鱗狀細(xì)胞癌浸潤深度是預(yù)測其發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要參考因素。由于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可在術(shù)前直觀快速的獲取舌鱗狀細(xì)胞癌DOI，且目前已有較多研究發(fā)現(xiàn)MRI測量的舌鱗狀細(xì)胞癌DOI與病理DOI有較好的一致性和相關(guān)性[8-9]，因此本實(shí)驗(yàn)通過分析MRI測量的DOI與cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，探討MRI測量的DOI是否可作為cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2014年4月—2020年4月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔頜面外科就診的舌鱗狀細(xì)胞癌患者，經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，共納入61例cN0患者，其中男性33人，女性28人，年齡（58±14）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理證實(shí)的舌鱗狀細(xì)胞癌患者；2）觸診及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)頸部腫大的淋巴結(jié)；3）腫瘤原發(fā)于舌體；4）手術(shù)均行原發(fā)灶切除+功能性頸部淋巴結(jié)清掃。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前未行MRI檢查或圖像無法測量的患者；2）口腔內(nèi)有金屬義齒或大面積牙內(nèi)金屬充填材料影響測量者；3）影像檢查前行活檢及放、化療的患者；4）既往有其他部位惡性腫瘤史；5）患者影像學(xué)檢查中體位或頭偏斜者。

1.2 方法

1.2.1 MRI技術(shù) 使用的Signa HDxt MR設(shè)備（GE公司，美國）均為3-Tesla（T）場強(qiáng)和八通道正交頭頸部線圈，掃描方案包括T1（TR 900 ms/TE 17 ms）和T2（TR 5 000 ms/TE 99ms）獲得橫斷位、冠狀位及矢狀位加權(quán)圖像和T1（TR 700 ms/TE 13.7 ms）冠狀位增強(qiáng)后的脂肪抑制圖像，以及T2（TR 5 830 ms/TE 99 ms）軸向和冠狀脂肪抑制圖像。切片厚度3 mm，0.3 mm片隙；視野180×180；矩陣240×174。靜脈注射對比劑Gd-DTPA，劑量為0.1 mmol·kg-1，在T1加權(quán)成像上獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像。

1.2.2 DOI 測量方法 影像圖片以DICOM格式導(dǎo)入syngo.via軟件后，由兩名影像科評估者分別在核磁T1加權(quán)像冠狀位或橫斷位中測量腫瘤的最大DOI，必要時(shí)結(jié)合脂肪抑制，DOI測量方法為：連接腫瘤與其最鄰近的正常黏膜的交點(diǎn)的連線，測量該連線至腫瘤浸潤最深處的垂直距離，對于外生型舌鱗狀細(xì)胞癌，忽略超過水平線的部分；對于潰瘍型舌鱗狀細(xì)胞癌，增加低于水平線的部分（圖1）。對于有爭議的數(shù)據(jù)經(jīng)兩名影像科醫(yī)生商討后得出最終結(jié)果。對于MRI上無腫瘤顯示的患者最大DOI記為0 mm。

1.3 病理參數(shù)的判定

1.3.1 頸部淋巴結(jié)結(jié)狀態(tài)的判斷 所有患者均行原發(fā)灶切除和功能性頸部淋巴結(jié)清掃，切取的淋巴組織經(jīng)10%甲醛溶液固定后送至病理科檢查。病理科醫(yī)生將標(biāo)本中頸部淋巴結(jié)結(jié)分離，對于尺寸大于0.5 cm的淋巴結(jié)間隔3~5 mm切開，對直徑小于0.5 cm淋巴結(jié)沿最大橫徑切開并制備石蠟病理切片，行蘇木精-伊紅染色后在光學(xué)顯微鏡下檢測有無癌轉(zhuǎn)移。

圖1 MRI測量舌鱗狀細(xì)胞癌DOI示意圖Fig 1 The schematic diagram of DOI measurement of tongue squa‐mous cell carcinoma

1.3.2 神經(jīng)侵犯及脈管癌栓的判斷 為了準(zhǔn)確評估患者的神經(jīng)侵犯情況，神經(jīng)侵犯的判定結(jié)合了患者的臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，即患者有舌麻木或舌運(yùn)動(dòng)受限癥狀，或病理中腫瘤細(xì)胞接近神經(jīng)周長的1/3和（或）腫瘤細(xì)胞侵犯了神經(jīng)鞘，則判定為神經(jīng)侵犯。當(dāng)淋巴管、靜脈或動(dòng)脈通道內(nèi)發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊時(shí)，判定為淋巴管或血管出現(xiàn)脈管癌栓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，采用單因素Logistic回歸分析MRI測量的DOI及其他臨床病理因素與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，若篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素則納入多因素Logistic回歸分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組MRI測量的DOI的差異，以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特性（re‐ceiver operating characteristic，ROC）曲線確定預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳DOI截止值。

2 結(jié)果

根據(jù)病理報(bào)告結(jié)果，61例患者中19例患者頸部淋巴結(jié)陽性（pN+），42例患者頸部淋巴結(jié)陰性（pN0），隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為31%。

2.1 cN0 期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)提出的DOI分類，61名患者中，MRI測量的DOI≤5 mm的患者有11人，5 mm10 mm患者有34人；根據(jù)2010年國際抗癌協(xié)會(huì)提出的第7版口腔癌TNM分期，cT1N0M0的患者有16人，cT2N0M0患者有27人，cT3N0M0和cT4N0M0患者各有9人；根據(jù)2005年世界衛(wèi)生組織提出的腫瘤分化標(biāo)準(zhǔn)，高分化舌鱗狀細(xì)胞癌患者36例，中分化舌鱗狀細(xì)胞癌患者17例，低分化舌鱗狀細(xì)胞癌患者8例。排除脈管癌栓因素（僅1人），將年齡、腫瘤部位、MRI測量的DOI、腫瘤T分期、腫瘤分化和神經(jīng)侵犯因素納入單因素Logistic回歸，結(jié)果表明MRI測量的DOI、腫瘤T分期、神經(jīng)侵犯因素與舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性（P<0.05），而年齡、腫瘤部位、腫瘤分化與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（表1）。

表1 cN0 期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素Logistic回歸Tab 1 Univariate logistic regression of neck lymphatic metastasis of cN0 tongue squamous cell carcinoma

2.2 cN0 期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將單因素分析中MRI測量的DOI、腫瘤T分期和神經(jīng)侵犯因素納入二元Logistic多因素回歸分析（表2），結(jié)果表明僅MRI測量的DOI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性（P<0.05），MRI測量的DOI可作為預(yù)測cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。

表2 cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸Tab 2 Multivariate logistic regression of neck lymphatic metastasis of cN0 tongue squamous cell car‐cinoma

2.3 MRI 測量的DOI 與cN0 期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

MRI測量的61例舌鱗狀細(xì)胞癌患者的DOI為（10.4±4.8）mm，其中pN+組患者M(jìn)RI測量的DOI范圍為7.3~16 mm，平均值為（13.2±4.3） mm，pN0患者M(jìn)RI測量的DOI范圍為0~19 mm，平均值為（9.1±4.5）mm，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T=3.36，P=0.001）。

61例患者中，DOI≤5 mm的11例舌鱗狀細(xì)胞癌患者只有1人發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為9%；5 mm10 mm的34例患者中15例患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為44%。

2.4 預(yù)測cN0 期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DOI截止值

統(tǒng)計(jì)分析MRI測量的DOI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的ROC曲線，ROC的曲線下面積為0.75（95%CI：0.621~0.879，P=0.002），MRI測量的DOI預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截止值為5.1 mm。以MRI測量的DOI=5.1 mm為截止值，61例患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況如表3所示，DOI≤5.1 mm的患者有12例，其中11例患者未發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，真陰性率（特異度）為92%；DOI>5.1 mm的患者有49例，其中18例患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，真陽性率（靈敏度）為37%。

表3 MRI測量的DOI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab 3 The relationship between the MRI invasion depth and cervical lymph node metastasis

3 討論

舌鱗狀細(xì)胞癌在MRI中多表現(xiàn)為不規(guī)則團(tuán)塊，在T1加權(quán)像中多表現(xiàn)為較低的信號(hào)影，邊界較規(guī)則，對舌肌形態(tài)和肌纖維間的脂肪顯像清晰[10-12]。T2加權(quán)像對舌鱗狀細(xì)胞癌成像特點(diǎn)多為不均勻的較高信號(hào)影，對舌肌為低信號(hào)影，其中舌黏膜多呈線狀的高信號(hào)影。因核磁T2加權(quán)成像測量的舌鱗狀細(xì)胞癌DOI易混淆腫瘤與黏膜表面的炎癥和水腫[13]，本研究均采用T1加權(quán)成像測量腫瘤DOI。

本研究將MRI測量的DOI及患者相關(guān)的臨床病理因素（年齡、腫瘤部位、腫瘤T分期、腫瘤分化、神經(jīng)侵犯）進(jìn)行單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)MRI測量的DOI、T分期和神經(jīng)侵犯與cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。對于舌鱗狀細(xì)胞癌T分期，已有較多文獻(xiàn)表明隨著舌鱗狀細(xì)胞癌T分期增加，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨之增加[14-15]。此外，在Yang等[16]的研究中，同樣得出神經(jīng)侵犯是預(yù)測舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素之一。對于MRI測量的DOI，Mücke等[17]的前瞻性研究與本結(jié)果相同，均證明了MRI測量的DOI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。在多因素分析中，僅MRI測量的DOI是預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，這與一些學(xué)者[18]的研究結(jié)果一致。這些研究的結(jié)果均表明了DOI是預(yù)測舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立參考因素。

MRI測量的pN+患者DOI范圍為7.3~16 mm，pN0組DOI范圍為0~14 mm，其中1例患者在MRI中未觀察到腫瘤存在，DOI記為0 mm，該患者未發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MRI測量的pN+組患者DOI均值較pN0組患者均值高4.6 mm，兩組患者測量的DOI差異明顯。Jung等[19]在對早期舌鱗狀細(xì)胞癌DOI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究中同樣發(fā)現(xiàn)MRI測量的pN+組與pN0組患者DOI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組差值平均為3.1 mm。此結(jié)果與本研究結(jié)果相差不多，并且該研究同樣表明了MRI測量的DOI與舌鱗狀細(xì)胞癌患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)性，即隨著腫瘤DOI加深，頸部淋巴結(jié)陽性的患者增多，轉(zhuǎn)移率增高。

本研究中，ROC曲線中預(yù)測舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DOI截止值是5.1 mm，對應(yīng)的特異度和靈敏度分別為92%和37%。統(tǒng)計(jì)分析出的ROC曲線下面積為0.75，證明MRI測量的DOI對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效果尚可。已有一些文獻(xiàn)報(bào)道了MRI測量的DOI或腫瘤厚度預(yù)測的舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的截止值。Kwon等[20]采用核磁T2加權(quán)像測量了橫斷位、冠狀位和矢狀位的舌鱗狀細(xì)胞癌腫瘤厚度，預(yù)測舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤厚度最佳截止點(diǎn)分別為6.7、7.2和12.3 mm。Goel等[21]同樣采用MRI測量了舌及頰鱗狀細(xì)胞癌患者的腫瘤厚度，當(dāng)截止值為3 mm時(shí)，真陰性率為88%，同時(shí)該研究認(rèn)為，通過MRI測量的腫瘤厚度較病理測量結(jié)果有平均1.62 mm的高估。以上兩者的研究中測量的對象均為腫瘤厚度，而DOI不同于腫瘤厚度在于其不包含外生型腫瘤的外生部分，同時(shí)也增加了潰瘍型腫瘤凹陷的深度，更客觀準(zhǔn)確地描述出腫瘤靠近血管和淋巴管的距離，預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為可靠。此外，Park等[22]研究了49例舌癌患者，采用1.5T場強(qiáng)的MRI確定的DOI截止點(diǎn)為9.5 mm，與本研究確定的DOI截止值5.1 mm相差較大，分析原因?yàn)樵撗芯堪溯^多T4分期患者以及不同N分期患者，且該研究中舌鱗狀細(xì)胞癌DOI的MRI測量方法并不標(biāo)準(zhǔn)，測量的是腫瘤最大直徑而不是實(shí)際DOI。本研究在以上研究的基礎(chǔ)上完善了DOI的MRI測量方法，并且所有患者均采用3T場強(qiáng)MRI，高的磁場強(qiáng)度會(huì)產(chǎn)生高的信噪比、磁化對比度和光譜分辨率，測量的DOI更為準(zhǔn)確[23]。

本研究結(jié)果也具有一定的局限性。首先，本研究是回顧性研究，對術(shù)后頸部淋巴結(jié)的檢測方法不夠嚴(yán)謹(jǐn)。有研究[24]顯示，對可能發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)應(yīng)采用連續(xù)切片和CK染色檢測。其次，本研究缺乏患者的遠(yuǎn)期隨訪資料，只能認(rèn)為MRI測量的DOI>5.1 mm時(shí)，cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此在今后的研究中，筆者將收集相關(guān)隨訪資料來進(jìn)一步研究。

綜上所述，MRI測量的DOI是預(yù)測cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立參考因素，當(dāng)MRI測量的DOI>5.1 mm時(shí)，cN0期舌鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。