王 皓，孫 斌&，阿祥仁，李霞媛，王 昀，楊正平

(1.青海省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810007；2.青海省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810007；3.青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧 810000)

本研究收集2020年1月31日至2020年3月17日在武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的28例重型和危重型患者的臨床資料進(jìn)行相關(guān)分析?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1.對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020年1月31日至2020年3月17日在武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的28例重型和危重型患者的病歷資料，所有患者均由核酸檢測(cè)確診為COVID-19感染[1]。胸部CT示：磨玻璃密度影，出現(xiàn)實(shí)變及間質(zhì)改變[2，3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：入住ICU治療的所有患者均符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》中的重型及危重型診斷標(biāo)準(zhǔn)，重型：成人符合以下任何一條，①氣促，RR≥30次/分；②靜息狀態(tài)下氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg，肺部影像學(xué)示24～48小時(shí)內(nèi)病灶明顯進(jìn)展，病灶>50%。危重型：成人符合以下任何一條，①呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。收集患者入ICU時(shí)的APACHE II、CURB-65、SOFA評(píng)分，RR、SBP、PLT和降鈣素原水平(procalcitonin，PCT)、白蛋白水平(albumin，ALB)、肌酐水平(creatinine，CREA)、肌酸激酶同工酶水平(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶水平(lactate dehydrogenase，LDH)、氯離子濃度(chloride ions，Cl-)，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，動(dòng)脈氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)。

1.2 檢測(cè)方法

血常規(guī)用日本希森美康公司生產(chǎn)的檢測(cè)儀(XN9000)檢測(cè)。生化分析用德國(guó)西門子全自動(dòng)生化分析儀(ADVIA?2400)分析。BNP用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的檢測(cè)儀(DXi800)檢測(cè)。PCT用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的檢測(cè)儀(Cobas 8000)檢測(cè)。CRP用美國(guó)貝科克曼庫(kù)爾特公司的檢測(cè)儀(AU5800)檢測(cè)。檢測(cè)試劑均使用生產(chǎn)廠商的配套試劑。

1.3 治療方法

吸氧[4](面罩吸氧，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，有創(chuàng)呼吸機(jī))，抑酸保護(hù)胃黏膜(泮托拉唑)，抗感染(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，左氧氟沙星，阿奇霉素，亞胺培南西司他丁鈉)，抗病毒(奧司他韋，干擾素，洛匹那韋利托那韋)，調(diào)節(jié)免疫(甲潑尼龍琥珀酸鈉，地塞米松)，保肝(還原型谷胱甘肽)，化痰平喘(氨溴索，痰熱清，多索茶堿)，其他治療(免疫球蛋白，人血白蛋白，連花清瘟膠囊，中草藥方劑[5])。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用P50(P25，P75)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2.結(jié)果

2.1 患者一般情況比較

咳嗽和發(fā)熱是所有患者最常見(jiàn)的入院癥狀，發(fā)病后體溫波動(dòng)在38.5 ℃～40.0 ℃之間。死亡組患者發(fā)熱陽(yáng)性率較存活組明顯為低(54.5% vs 94.1%，P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 患者的一般情況[n，(%)]

續(xù)表：

2.2 入院指標(biāo)比較

存活組與死亡組年齡及入院時(shí)的SBP、LY、ALB、TBIL、LDH存在差異。余入院指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，詳見(jiàn)表2～3。

表2 入院指標(biāo)在存活組與死亡組間的比較結(jié)果

表3 入院指標(biāo)在存活組與死亡組之間的比較結(jié)果[P50(P25，P75)]

2.3 入ICU者指標(biāo)比較

存活組與死亡組在APACHE II、CURB-65、SOFA、RR、SBP及PLT、PCT、ALB、CREA、CK-MB、LDH、Cl-、PT、INR、PaO2、FiO2上存在差異。余入ICU指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，詳見(jiàn)表4～5。

表4 入ICU指標(biāo)在存活組與死亡組之間的比較結(jié)果

表5 入ICU指標(biāo)在存活組與死亡組之間的比較結(jié)果[P50(P25，P75)]

續(xù)表：

2.4 隨訪

所有死亡患者均未行尸體檢查。于2020年5月8日完成隨訪，存活17例患者中2人失訪。出院后12例復(fù)查胸部CT，5例示滲出未完全吸收。所有病例復(fù)查核酸示陰性。

3.討論

本組28例重型和危重型患者中男性18例、女性10例；患病年齡54.8±15.1歲，與其他報(bào)道[6，7]的年齡范圍相仿，也是男性比例高。15例患者患有一種或多種基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎等。發(fā)病至就診的中位時(shí)間為7天，其中死亡組患者就診中位時(shí)間為9天，但二者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與一些研究顯示的從疾病發(fā)作到首次就診的平均持續(xù)時(shí)間為5.8天(95%CI 4.3至7.5天)相似[8-10]。在臨床表現(xiàn)中，本組22例患者的癥狀為咳嗽和發(fā)熱，這與其他報(bào)告的研究結(jié)果一致[11-14]。本組13例患者合并乙型病毒性肝炎。尚不清楚乙型病毒性肝炎是否可以使人群易感COVID-19。有研究顯示COVID-19患者有腸道受累的癥狀[15]，而本組患者并沒(méi)有胃腸道癥狀?？傮w來(lái)看，所有患者入院體溫的中位數(shù)為36.8 ℃，未現(xiàn)體溫過(guò)高者，可能與患者發(fā)現(xiàn)發(fā)熱后在入院前自行使用降溫藥物有關(guān)。死亡組在入院心率上比存活者高(98 vs 86次/分)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡組呼吸頻率中位數(shù)為23次/分，高于存活組(20次/分)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡組的收縮壓及舒張壓的均數(shù)均高于存活組(139 vs 123mmHg；85 vs 76mmHg)，死亡組合并高血壓3例，存活組合并高血壓2例，基本可以排除是因高血壓病導(dǎo)致的該結(jié)果?？赡艿脑蚴堑脱鯇?dǎo)致機(jī)體心率升高使輸出量增加引起。入院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查示存活組患者LY升高明顯，但死亡組和存活組的LY明顯低于正常值，這與Dawei Wang等[16-18]的研究結(jié)果一致。而LY在機(jī)體免疫應(yīng)答中起核心作用，LY主要包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，遺憾的是限于條件，我們沒(méi)有做進(jìn)一步的淋巴細(xì)胞亞群分類，死亡組的LY減少提示機(jī)體的免疫應(yīng)答系統(tǒng)受損嚴(yán)重，相關(guān)的研究也顯示LY下降提示預(yù)后不良[19]。存活組的ALB水平比死亡組明顯為高。機(jī)體ALB的降低主要是由于病程中合成減少和消耗增加所致，合成減少可能是由于攝入營(yíng)養(yǎng)不足和肝功能受損。存活組的TBIL水平明顯為低，兩組在HGB的比較上無(wú)明顯差異，并且基本在正常值范圍內(nèi)，所以基本可以排除血液系統(tǒng)導(dǎo)致的TBIL升高，升高的可能原因?yàn)楦喂δ苁軗p，相應(yīng)地，死亡組的AST、ALT指標(biāo)也比存活組高，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腎功能指標(biāo)在兩組中無(wú)差異。存活組的LDH水平降低明顯。LDH分為5個(gè)亞型，LDH1、LDH2主要在心肌組織受損時(shí)表達(dá)，LDH3在肺組織受損時(shí)表達(dá)，LDH4、LDH5在肝臟組織受損時(shí)表達(dá)。本組患者的LDH明顯升高，死亡組升高更明顯，提示肺臟組織、心臟組織及肝臟組織受損。遺憾的是我們沒(méi)有做亞型檢測(cè)，所以無(wú)法驗(yàn)證SARS-CoV-2在疾病嚴(yán)重時(shí)存在肺外靶器官受損的猜想。一些研究[20-22]也顯示患者的上述指標(biāo)明顯異常。凝血指標(biāo)檢測(cè)示無(wú)明顯升高，存活組與死亡組的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能的原因是因其處于疾病初期。在疾病初期即使肝功能有損傷，但凝血功能未波及。

本組患者入院至收住ICU的中位時(shí)間為5天，存活組的中位時(shí)間為7天，而死亡組的中位時(shí)間為2天，考慮到兩組年齡的差異，可以初步得出平均年齡較大(62.4歲)的患者病情進(jìn)展更迅速、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。在因病情惡化進(jìn)入ICU時(shí)存活組患者的APACHE II、CURB-65、SOFA評(píng)分更低，更高的評(píng)分提示預(yù)后不良，這與實(shí)際情況相符。在入ICU時(shí)死亡組患者的呼吸頻率比存活組患者明顯為高(33 vs 22次/分)，由此可見(jiàn)，隨著疾病惡化，呼吸頻率增加是重癥患者的主要臨床表現(xiàn)，患者的呼吸衰竭可能與SARS-CoV-2侵襲神經(jīng)有關(guān)[23]。入ICU后死亡組的收縮壓平均值進(jìn)一步上升(139 vs 141mmHg)，并且比存活者顯著為高(141 vs 126mmHg)，在心率無(wú)明顯變化的情況下出現(xiàn)血壓升高，可能是應(yīng)激導(dǎo)致血管收縮受體被激活。隨著疾病的發(fā)展，存活組PLT比死亡組明顯為高，PLT是宿主血管內(nèi)免疫和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者之一，除了參與凝血過(guò)程外，還能直接識(shí)別、隔離和殺死病原體，激活并引導(dǎo)中性粒細(xì)胞(neutrophile granulocyte)到感染和炎癥的部位，增強(qiáng)它們吞噬和殺死病原體的能力，并誘導(dǎo)產(chǎn)生獨(dú)特的效應(yīng)功能[24]。本研究顯示死亡組的PLT低于存活組，其原因可能是PLT參與機(jī)體炎癥防御反應(yīng)被損耗以及COVID-19造成臟器損傷，影響骨髓造血細(xì)胞產(chǎn)生不良反應(yīng)使PLT合成減少[25]，相關(guān)的研究顯示PLT的減少可以增加院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)[26-28]。存活組與死亡組的PT及INR均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示凝血紊亂可能與病情相關(guān)。雖然DD在兩組里無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但入ICU時(shí)該指標(biāo)較正常值明顯升高，提示纖溶系統(tǒng)功能紊亂。相關(guān)研究[29-31]提示凝血在該疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。死亡組PCT升高提示機(jī)體在感染SARS-CoV-2的同時(shí)繼發(fā)了細(xì)菌感染，多重的感染直接致病情惡化，加重機(jī)體中毒反應(yīng)。兩組ALB水平在入ICU后均較入院時(shí)降低(37 vs 31；31 vs 27g/L)，但死亡組降低更明顯(27 vs 31g/L)，肝功能的進(jìn)一步損傷可以解釋ALB的進(jìn)一步降低，證據(jù)就是疾病后期出現(xiàn)凝血功能紊亂，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為PT延長(zhǎng)、INR升高。腎功能在入院時(shí)無(wú)明顯改變，但在入ICU時(shí)，死亡組患者的CREA明顯升高，但只是輕度升高，這與劉洋[32]發(fā)現(xiàn)的COVID-19患者出現(xiàn)并不多見(jiàn)的嚴(yán)重腎損傷的情況基本一致。同時(shí)楊向紅[33]的研究指出，重癥患者約有4.3%出現(xiàn)CREA>133 μmol/L，AKI發(fā)生率為2.9%，本組CREA>133 μmol/L者僅1例(3.6%)，病例特征：男性，67歲，死亡。隨著SARS-CoV-2對(duì)多臟器的損害，LDH較入院時(shí)逐漸升高(368 vs 419U/L)，提示肺臟、肝臟及心臟組織損傷進(jìn)一步加重，同時(shí)死亡組CK-MB較存活組明顯上升，從側(cè)面證明SARS-CoV-2可能隨著疾病的發(fā)展，對(duì)心肌的毒性作用逐漸增加[34-37]。雖然死亡組血液Cl-水平更高，但仍處于正常值范圍內(nèi)，升高的原因可能為呼吸性堿中毒所致。血?dú)夥治鲋袃山MPaO2、FiO2的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直接反映兩組的肺損傷程度不同，死亡組PaO2/FiO2明顯下降(115 vs 209，P<0.05)。許多感染SARS-CoV-2的患者，特別是重癥患者，都有并發(fā)癥發(fā)生，包括急性呼吸窘迫綜合征、休克、急性腎損傷、急性心肌損傷和繼發(fā)感染[38]。

本組治療包括吸氧、保護(hù)胃黏膜、抗感染、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、保肝、化痰平喘及使用中草藥制劑，取得了良好的療效。氯喹和羥氯喹可能對(duì)治療COVID-19有效[39]。本案重癥患者死亡率為39.3%(11/28)。

患者入院時(shí)的發(fā)熱和咳嗽是主要癥狀，可伴有胸痛、胸悶及呼吸困難。目前氯喹和羥氯喹可能對(duì)治療COVID-19有效，在繼發(fā)細(xì)菌感染的同時(shí)可以使用抗生素藥物控制感染，使用中藥能提高患者的機(jī)體免疫力，從而提高生存率。目前COVID-19的重癥患者死亡率仍較高，對(duì)此有必要做進(jìn)一步的研究。