郭 肖，仁增加，索南仁欠，東知多杰，多 杰，李先加，李啟恩，*

(1.青海大學藏醫(yī)藥研究中心，青海 西寧 810016；2.青海大學藏醫(yī)學院，青海 西寧 810016；3.藏藥新藥開發(fā)國家重點實驗室，青海 西寧 810016；4.青海省藏醫(yī)醫(yī)院，青海 西寧 810000)

藏藥材“巴魯”和“達里”來自同一種植物的不同用藥部位，是典型的“一物多藥”藏藥材，二者為多基原藏藥材[1]。經(jīng)文獻考證發(fā)現(xiàn)，“巴魯”和“達里”的用藥植物有烈香杜鵑(Rhododendronanthopogonoides)、雪層杜鵑(R.nivale)和櫻草杜鵑(R.primuliflorum)等青藏高原優(yōu)勢杜鵑類植物[2-3]，其中“巴魯”為以上杜鵑植物的葉，是藏醫(yī)治療衰老病的“四甘露”之一，具有很好的抗衰老和延年益壽作用，是藏醫(yī)臨床干預衰老和治療衰老病的代表性藏藥材，同時還具有治療由藏醫(yī)“培根”引起的胃火衰弱、“不化癥”和寒熱消長性疾病的功效[4]；而“達里”是指以上植物的花，具有治療由“培根”引起的寒性疾病、肺病、食欲不振和喑啞等疾病[2]。從以上藏醫(yī)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗可以看出，藏藥材“巴魯”和“達里”除具有治療“不化癥”的共同功效外，其臨床用藥也存在顯著差異性，而且二者的組方規(guī)律也明顯不同。研究藏藥材“巴魯”和“達理”的傳統(tǒng)用藥規(guī)律能為二者的臨床應用及開發(fā)提供重要的參考依據(jù)。因此，本研究基于對《藏醫(yī)藥方劑大全》及“藏醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)平臺”文獻數(shù)據(jù)庫[5-6]，采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析“巴魯”和“達里”的用藥規(guī)律。

1.材料與方法

1.1 方劑搜集

從《藏藥方劑大全》及“藏醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)平臺”文獻數(shù)據(jù)庫收集整理方劑(組成中明確含有“達里”和“巴魯”的藏藥方劑)[6-7]，排除方劑組成記錄不全、功效缺失和著作中重復記載的方劑后，最終獲得106首“達里”方劑和39首“巴魯”方劑，分別包含215味和260味不重復的藏藥材。方劑所含藥材、功效、主治疾病名稱均參照《四部醫(yī)典》和《晶珠本草》等藏醫(yī)藥權(quán)威著作進行規(guī)范化處理。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與核對

將上述已規(guī)范化的藏藥材和疾病名稱，由雙人進行數(shù)據(jù)錄入，以避免數(shù)據(jù)誤錄和漏錄，并由專人對所錄入的數(shù)據(jù)進行校對和審核，確保數(shù)據(jù)的規(guī)范性和準確性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

運用Microsoft Excel 2019軟件分別統(tǒng)計含“巴魯”和“達里”方劑的組成和主治疾病的頻數(shù)。通過Gephi 0.9.2軟件構(gòu)建核心藥物組合，采用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法對含“巴魯”和“達里”方劑中各味藥材的組合規(guī)律和高頻主治疾病用藥規(guī)律進行分析[8]。

2.結(jié)果

2.1 常用藥材頻數(shù)分析

106首含“達里”方劑和39首含“巴魯”方劑分別涉及215味和260味藏藥(表1)，其中常與“達里”配伍(n≥50)的藏藥材有豆蔻(63)、蓽茇(55)、胡椒(53)等；常與“巴魯”配伍(n≥5)的藏藥材有訶子(12)、刺柏(11)、蓽茇(10)、豆蔻(10)等，二者的配伍用藥存在明顯差異。

表1 含藏藥“達里”和“巴魯”方劑常用藥材頻次

2.2 主治疾病頻數(shù)統(tǒng)計

通過對106首和39首含有“達里”和“巴魯”方劑的功能主治進行頻數(shù)分析，分別得出靠前的12種主治疾病(表2)。表2顯示，含“達里”方劑的主治疾病中頻次靠前的五種疾病依次是“不化癥”、痞瘤、“培根”性寒病、“培根木布”病和肺源性水腫，含“巴魯”方劑的主治疾病中頻次靠前的五種疾病依次是“不化癥”、衰老、腰椎增生、愈傷和“培根”性寒病，其中“不化癥”和“培根”性寒病是含“達里”和“巴魯”方劑的共同適應癥。

表2 含藏藥“達里”和“巴魯”方劑的主治疾病分布情況

續(xù)表：

2.3 核心藥物組合構(gòu)建

將含“達里”和“巴魯”方劑的藥物數(shù)據(jù)以能讀取的CSV.格式文件導入Gephi 0.9.2軟件進行聚類分析，邊的權(quán)重表示藥物之間的關(guān)聯(lián)強度，經(jīng)k-core法分析發(fā)現(xiàn)圍繞“達里”可形成多維用藥規(guī)律，分別是以“達里”與蓽茇、草果、胡椒、肉桂等為核心的養(yǎng)胃火藥物，以石榴、紅花、丁香、豆蔻為核心的安神寧“隆”藥物，以訶子、江孜烏頭、麝香、余甘子、藏木香為核心的止痛除瘟類藥物形成不同組方，分別用于治療不同疾病。相較于含“巴魯”方劑核心藥物組合，由于含“達里”方劑數(shù)量較少，所形成的核心藥物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較單一，主要由蓽茇、豆蔻、紅花、刺柏、麻黃、肉桂、水柏枝等為核心的養(yǎng)胃火、活血、安神和清熱類藥物組成的主治“不化癥”、“培根”性寒病和抗衰老的組方，以及由訶子、藏木香、翼首草、毛訶子等寧“隆”消炎類藥物組成的主治“赤巴”病、外傷和食管炎的組方(圖1)。

K-core≥7 K-core≥4

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4.1 高頻核心藥物組合分析

運用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對與“達里”和“巴魯”聯(lián)合配伍的藏藥材進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)最小支持度為25%、15%，最小置信度為90%、80%，結(jié)果見表3。分析結(jié)果顯示，與“達里”和“巴魯”相關(guān)的常用核心藥物組合各有27個，其中與“達里”配伍頻次最高的藥對為達里-豆蔻組合，與“巴魯”配伍頻次最高的藥對為巴魯-訶子組合。

表3 含“達里”和“巴魯”方劑的常用核心藥物組合頻次

2.4.2 含“達里”方劑的常用藥對深度分析

根據(jù)表3所示的高關(guān)聯(lián)藥物組合，篩選出頻數(shù)、支持度、置信度均較高的藥物組合“達里-豆蔻”“達里-蓽茇”和“達里-胡椒”進行深度關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置信度為90%、最大前項數(shù)為5、支持度分別≥50%、30%、20%，利用Gephi 0.9.2軟件分析制作不同支持度條件下的藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(圖2～4)，從分析結(jié)果中看出上述藥對在支持度≥50%的條件下都和肉桂、干姜兩味藥材有著很強的關(guān)聯(lián)(圖2～4C)，表明臨床用藥中“達里”多與祛寒和養(yǎng)胃火類藥物配伍，主治“不化癥”、“培根”性寒病、痞瘤等藏醫(yī)內(nèi)科疾病。

A.支持度≥20% B.支持度≥30% C.支持度≥50%

A.支持度≥20% B.支持度≥30% C.支持度≥50%

A.支持度≥20% B.支持度≥30% C.支持度≥50%

2.5 含“達里”方劑主治的高頻疾病的用藥規(guī)律分析

從含“達里”方劑主治疾病中選擇頻數(shù)位居前3的“不化癥”、痞瘤和“培根”性寒病等疾病(表2)，運用Apriori算法分析方劑藥物組合與主治疾病之間的關(guān)聯(lián)，以研究含“達里”方劑主治疾病的配伍規(guī)律。

2.5.1 “不化癥”高頻核心藥物組合分析

藏醫(yī)學中的“不化癥”是指由于“培根”、“赤巴”、“隆”等失調(diào)，導致消化力減弱，“研磨培根”未能發(fā)揮研磨食物的功能，“消化赤巴”未能發(fā)揮分解和消化食物的功能，“如火隆”未能發(fā)揮分離食物精華和糟粕等吸收功能，致使胃內(nèi)粘液等“培根”激增，阻塞“隆”通行的脈道，同時，胃內(nèi)淤積的“培根”累積成垢，使助消化的胃火持續(xù)衰弱而產(chǎn)生的一種藏醫(yī)內(nèi)科疾病，此病被認為是一切藏醫(yī)內(nèi)科疾病的根源。分析含“達里”方劑治療藏醫(yī)“不化癥”的核心組合時，將置信度設(shè)為≥90%，應用Gephi 0.9.2軟件繪制支持度分別≥20%、30%、40%條件下治療“不化癥”的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖(圖5)，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)支持度≥40%時其核心藥物組合為達里、胡椒、蓽茇、豆蔻、寒水石(圖5C)，進一步放寬條件設(shè)置支持度≥30%時發(fā)現(xiàn)，此時的核心組方在圍繞上述五種藥材的基礎(chǔ)上增配了石榴、草果、肉桂、紅花等藥材(圖5B)，這些藥材均為溫性藥物，具有生胃火、清脈管、除“培根”的功效，故可治療藏醫(yī)“三胃火”(即“研磨培根”、“消化赤巴”和“如火隆”)衰弱而引起的藏醫(yī)“不化癥”。

A.支持度≥20% B.支持度≥30% C.支持度≥40%

2.5.2 痞瘤高頻核心藥物組合分析

藏醫(yī)學中將痞瘤稱為“占”，是指由“培根”“赤巴”和“隆”失調(diào)，導致“不化癥”、壞血增生、體內(nèi)寄生蟲紊亂、黃水增盛等誘發(fā)[4]的一種以結(jié)狀病變?yōu)榈湫桶Y狀的一類疾病，現(xiàn)代藏醫(yī)臨床將本病翻譯為腫瘤。設(shè)置信度≥90%，支持度分別≥20%、35%、40%的條件下分析含“達里”方劑治療痞瘤的核心藥物組合(圖6)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其核心藥物組合為達里、胡椒、蓽茇、豆蔻、寒水石、肉桂，這些藥物同“不化癥”的高頻核心藥物組合高度相似，多為增強胃火和清除過盛“培根”類藏藥材，當支持度≥35%時在上述藥物的基礎(chǔ)上增加了干姜、紅花、長花鐵線蓮等活血化瘀和散結(jié)的藏藥材。

A.支持度≥20% B.支持度≥35% C.支持度≥40%

2.5.3 “培根”性寒病高頻核心藥物組合分析

藏醫(yī)學將疾病分為寒熱兩類，其中寒性疾病主要由“培根”引起，但根據(jù)病因和伴發(fā)病不同，藏醫(yī)學中的寒病可分為不同的征型，假若寒病由單純“培根”引發(fā)則稱為“培根”性寒病，由“培根”和“隆”引發(fā)則稱為“培隆”性寒病，由“培根”和“赤巴”引發(fā)則稱為“培赤”病，即“內(nèi)寒外熱”或“外熱內(nèi)涵”等“寒熱消長”性寒病。本文所提出的“培根”性寒病是指以“培根”為主引發(fā)的寒病，此病的屬性以膩、涼、重、黏、潤、穩(wěn)為主。設(shè)置信度≥90%，支持度分別≥20%、25%、40%的條件下分析治療“培根”性寒病的藥物組合(圖7)，發(fā)現(xiàn)當支持≥40%的條件下，其核心藥物組合為達里、豆蔻、蓽撥、干姜、胡椒、肉豆蔻、石榴等養(yǎng)胃火、助消化、安神、活血、散結(jié)類熱性藥材(圖7C)；當支持度分別≥25%時核心藥物組方在原有藥味的基礎(chǔ)上增加了草果、肉桂和長花鐵線蓮等三味祛寒藥材(圖7B)。

A.支持度≥20%

2.6 含“巴魯”方劑主治高頻疾病的用藥規(guī)律分析

由于藏醫(yī)藥學經(jīng)典文獻中含“巴魯”的方劑較少，通過以“藏醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)平臺”數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，全面搜集含藏藥材“巴魯”的方劑僅獲39首。因此，含“巴魯”方劑的主治疾病中頻次最高的“不化癥”也僅出現(xiàn)8次，其次是抗衰老，其頻次僅為6次，緊隨其后的腰椎增生病、創(chuàng)傷病、“培根”性寒病、食管炎等病癥的頻次均為5次。因此，不適合運用Apriori算法對含“巴魯”方劑的藥物組合與主治疾病之間關(guān)聯(lián)進行多維分析。但根據(jù)“巴魯”方劑的常用藥物組合分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同“巴魯”配伍使用的藥材不外乎三類，一類是由蓽茇、豆蔻、肉桂、寒水石為代表的助胃火、溫肝腎和祛寒類藥材；一類是由訶子、余甘子、紅花、藏木香為代表的以調(diào)和“三因”和方劑藥性、清肝熱、平衡寒熱消長的“培赤”病等的復性藥材；一類是以“巴魯”、麻黃、水柏枝和刺柏等為代表的清熱消炎、解毒除瘟和延年益壽類藥材。

3.討論

藏藥材“巴魯”和“達里”是分別來自烈香杜鵑、雪層杜鵑和櫻草杜鵑等青藏高原優(yōu)勢杜鵑植物的葉和花，即“巴魯”為以上杜鵑植物的葉，而“達里”是以上杜鵑植物的花，二者是典型的“一物多藥”藏藥材，即有共同的適應癥，也有不同的個性化用藥特點。因此，分析藏藥材“巴魯”和“達里”的用藥規(guī)律，在了解藏藥方劑組方依據(jù)、指導臨床合理用藥、準確選擇藥材來源、控制藏藥質(zhì)量等方面具有重要意義。

分析藥材頻數(shù)發(fā)現(xiàn)，同“達里”配伍的常用藏藥材有豆蔻、蓽茇、胡椒、肉桂等，而同“巴魯”配伍的常用藏藥材有訶子、刺柏、蓽茇、豆蔻等，其中蓽撥、豆蔻兩味藥材為含“達里”和“巴魯”方劑配伍時共用的高頻藏藥材。此外，含“達里”方劑多與胡椒、肉桂、干姜等藥材配伍使用，而含“巴魯”方劑則多與訶子、刺柏、紅花、藏木香、麻黃等藥材配伍使用。根據(jù)藏藥藥性理論蓽撥和豆蔻具有祛寒溫腎的作用，胡椒、肉桂、干姜等同樣具有祛寒、溫肝腎、散結(jié)化瘀和治療“培根”性寒病的作用，而訶子、刺柏、紅花、藏木香、麻黃等藥材則具有調(diào)和“三因”和方劑藥性、清熱消炎、安“隆”寧神的作用[2，4]，表明藏藥材“達里”常與養(yǎng)胃火、溫肝腎、祛寒類藥材配伍使用，主治藏醫(yī)“培根”性寒病和“不化癥”等內(nèi)科疾病，而“巴魯”則常與養(yǎng)胃火、調(diào)和“三因”、平衡寒熱消長、清熱消炎、安“隆”寧神類藥材配伍使用，在養(yǎng)胃火和確保消化吸收等各項代謝功能正常的前提下，通過調(diào)和“三因”和平衡寒熱消長、清熱消炎、寧“隆”除瘟來發(fā)揮抗衰老、愈傷及治療各類炎癥疾病作用。

通過對含“達里”和“巴魯”方劑的功能主治進行頻數(shù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，含“達里”方劑的主治疾病以“不化癥”、痞瘤、“培根”性寒病等代表性藏醫(yī)寒病為主，而含“巴魯”方劑的主治疾病以“不化癥”、衰老、腰椎增生、愈傷等寒病或寒熱消長性疾病為主，印證了以上含“達里”和“巴魯”方劑中藥材頻數(shù)分析所得出的結(jié)果，即含“達里”方劑主治以“不化癥”為代表的典型寒病，而含“巴魯”方劑主治衰老、炎癥、瘟疫等疾病。

對含藏藥“達里”和“巴魯”方劑的核心藥物組合分析發(fā)現(xiàn)，“達里”可與養(yǎng)胃火類藥物、安神寧“隆”類藥物和止痛除瘟類藥物形成多維用藥規(guī)律，分別用于治療表2中統(tǒng)計出的不同藏醫(yī)內(nèi)科疾病?！鞍汪敗敝饕B(yǎng)胃火、活血化瘀、安神清熱類藥物和寧“隆”消炎、調(diào)和“三因”類藥物形成較為簡單的用藥規(guī)律，主要通過養(yǎng)胃火、溫肝腎、確保消化吸收和消炎寧神來發(fā)揮抗炎、抗衰老作用。

對含藏藥“達里”方劑常用藥對深度分析發(fā)現(xiàn)，與“達里”配伍頻次最高的藥對為達里-豆蔻組合，與“巴魯”配伍頻次最高的藥對為巴魯-訶子組合。對“達里-豆蔻”“達里-蓽茇”和“達里-胡椒”藥對進行深度關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，這些藥對在支持度≥50%的條件下都與肉桂、干姜兩味祛寒、溫肝腎和活血化瘀類藥材有著很強的關(guān)聯(lián)，進一步證明了以上結(jié)論，即臨床用藥中“達里”多與祛寒和養(yǎng)胃火類藥物配伍，主治“不化癥”、“培根”性寒病、痞瘤等典型寒病。

對含“達里”方劑高頻主治疾病“不化癥”、痞瘤和“培根”性寒病的用藥規(guī)律進行分析發(fā)現(xiàn)，主治“不化癥”的核心藥物組合均為溫性藥物，具有生胃火、清脈管、除“培根”的功效，從而達到治療由“三胃火”衰弱而引起的藏醫(yī)“不化癥”的目的；主治痞瘤的核心藥物組合同“不化癥”相似，只是在“不化癥”核心組方基礎(chǔ)上增加了干姜、紅花、長花鐵線蓮等活血化瘀和散結(jié)的藥材，符合藏醫(yī)學中關(guān)于“不化癥是一切內(nèi)科疾病的根源”和“痞瘤主要由不消化而引發(fā)”的理論[2，4]；主治“培根”性寒病的核心藥物組合為養(yǎng)胃火、助消化、安神、活血、散結(jié)類熱性藥材，其基礎(chǔ)組方與“不化癥”核心組方相似，只是在“不化癥”核心組方上增加了草果、肉豆蔻、肉桂和長花鐵線蓮等安神、活血、散結(jié)類藥材，依然符合“不化癥是一切內(nèi)科疾病的根源”的藏醫(yī)理論[4]。

根據(jù)“巴魯”方劑的常用藥物組合分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同“巴魯”配伍使用的藥材主要有助胃火、溫肝腎、祛寒類藥材，調(diào)和“三因”和平衡寒熱消長類藥材，以及清熱消炎和解毒除瘟類藥材。這一結(jié)果揭示了傳統(tǒng)藏醫(yī)學將“巴魯”作為抗衰老藥材使用的藏醫(yī)傳統(tǒng)理論基礎(chǔ)和現(xiàn)代科學依據(jù)。根據(jù)藏醫(yī)學傳統(tǒng)理論，長壽的前提是維持“三因”平衡，維持“三因”平衡的前提是維持胃火功能正常，確保精糟分離、精華轉(zhuǎn)化和糟粕排泄的生理功能正常。因此，含“巴魯”方劑多以養(yǎng)胃火和調(diào)和“三因”為基本功效，在此基礎(chǔ)上配以平衡寒熱消長、清熱消炎和解毒除瘟類藥材，說明炎癥、發(fā)熱、中毒等是導致衰老的重要機制，這一結(jié)果同現(xiàn)代研究結(jié)果吻合[9-11]。