鮑翠梅，張步嶺，郭 靜

(1 鶴壁煤業(yè)(集團)有限責任公司總醫(yī)院兒科，鶴壁 458000；2 鄭州大學附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院新生兒科,鄭州 450000)

早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)為常見疾病，若未及時治療可引起其他后遺癥，嚴重者可導致死亡[1]。研究顯示[2]，AOP的發(fā)生與出生胎齡及出生體重密切相關，30～32周的早產(chǎn)兒發(fā)生AOP概率約50%，34～35周僅7%。因此AOP多見于胎齡<34周、出生體重<1.8 kg的早產(chǎn)兒，且在出生后3～5天發(fā)生。AOP以藥物治療為主，主要為甲基黃嘌呤類藥物(茶堿或氨茶堿)主要增加中樞化學感受器敏感性尤其是對CO2的敏感性，對中樞興奮、膈肌收縮、增加心排血量等方面有重要作用[3]。其中，氨茶堿為早產(chǎn)兒興奮呼吸藥物，應用于臨床已超過30年，但因其治療濃度與中毒濃度較為接近，有效治療血藥濃度范圍較窄，一旦過量便可引起不良反應，劑量低又達不到理想療效，因而應用受限。枸櫞酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物，可增強呼吸中樞興奮性，提高呼吸中樞對CO2的敏感性，有效緩解或阻止呼吸暫停，且相較于氨茶堿有更高治療系數(shù)、不良反應少、半衰期長、安全范圍廣[4-5]。枸櫞酸咖啡因的最佳應用劑量目前尚未統(tǒng)一。本文主要分析不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重早產(chǎn)兒呼吸暫停頻次、呼吸力學狀態(tài)及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算

均數(shù)抽樣公式N=[Uασ/δ]2，Uα為檢驗水準α對應的U值，σ為總體標準差，δ為容許誤差。依據(jù)預實驗得出σ=1.09，取α=0.05、δ=0.1，樣本量計算得82例，考慮到10%～15%的失訪率及抽樣誤差，樣本量擴展到92例。

1.2 一般資料

選取2017年2月～2020年2月本院新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)極低出生體重早產(chǎn)兒92例展開前瞻性隨機雙盲對照試驗，均于出生前7天內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)性呼吸暫停。納入標準：① 出生體重<1.5 kg，且在出生后6 h內(nèi)入住NICU者。② 符合第8版《兒科學》[6]中AOP診斷標準，每天發(fā)作次數(shù)>3次，或6 h內(nèi)發(fā)作次數(shù)超過2次，伴肌張力下降、面色青紫者。③ 家屬自愿并配合參與本研究者。排除標準：① 呼吸暫停20 s以上或呼吸停止<20 s且伴隨心動過緩者。② 重度窒息、復雜先天性畸形與染色體異常、遺傳代謝性疾病者。③ 原發(fā)性肺疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阻塞性呼吸暫停、心血管異常、代謝性疾病者。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各46例。兩組患兒一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究通過倫理委員會批準(倫理批號：2017084)。

表1 兩組患兒一般資料比較 n=46

1.3 治療方法

所有患兒均予以置暖箱保暖、心電監(jiān)護、靜脈營養(yǎng)支持、防治感染、維持血糖與電解質(zhì)穩(wěn)定等常規(guī)治療，呼吸暫停后予以彈足底、按摩脊背等皮膚觸覺刺激，俯臥位及時清理口腔分泌物，給氧保持呼吸道通暢，維持患兒經(jīng)皮血氧飽和度在90%以上，若呼吸暫停仍無法緩解且出現(xiàn)發(fā)紺時，予以復蘇囊加壓給氧等處理，并予以枸櫞酸咖啡因注射液[國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20183216，規(guī)格1 ml∶20 mg(相當于咖啡因10 mg)]治療。對照組予以枸櫞酸咖啡因注射液首劑量20 mg/kg，24 h后予以維持劑量5 mg/(kg·d)，qd，靜脈注射。觀察組予以枸櫞酸咖啡因注射液首劑量20 mg/kg，24 h后予以維持劑量10 mg/(kg·d)，qd，靜脈注射。兩組均應用至呼吸暫停發(fā)作后7天。經(jīng)上述藥物治療仍無效者，積極尋找其他因素并予以對癥處理，加用鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣治療。若仍無明顯效果，則予以氣管插管行機械通氣治療。

1.4 觀察指標

1.4.1治療有效率

顯效：用藥后24 h內(nèi)呼吸暫停明顯減輕，且在用藥48 h內(nèi)得到明顯控制，停藥后無復發(fā)。有效：用藥72 h后呼吸暫停終止發(fā)作，且停藥后不再復發(fā)。無效：用藥5 天后仍呼吸暫停反復發(fā)作，或放棄治療、死亡者[7]。治療有效率=(顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.4.2呼吸暫停改善相關指標

包括72 h內(nèi)呼吸暫停頻次、呼吸暫停持續(xù)時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、上機時間、體重恢復時間、撤機成功率。撤機成功標準[8]：枸櫞酸咖啡因治療后48 h內(nèi)撤機，或枸櫞酸咖啡因治療期間不需要使用機械通氣/呼吸中樞興奮性制劑。

1.4.3呼吸力學狀態(tài)指標

采用Master Screen肺功能儀(德國JAEGER公司)檢測兩組呼吸力學狀態(tài)參數(shù)，包括潮氣量、達峰時間比、25%潮氣量時呼氣流速、50%潮氣量時呼氣流速。

1.4.4不良反應發(fā)生率

觀察并記錄兩組不良反應發(fā)生情況，包括心動過速、喂養(yǎng)不耐受、高血糖、煩躁、腸脹氣、內(nèi)環(huán)境紊亂、支氣管肺發(fā)育不良等。

1.4.5臨床轉(zhuǎn)歸

出生后3個月內(nèi)提醒家屬按時來門診復診。若未至門診復診，則電話詢問其原因并建議其復診。復診內(nèi)容：在判斷患兒無呼吸系統(tǒng)疾病后，對其進行潮氣呼吸功能檢測，檢測器測量其身高與體重，記錄兩組患兒臨床轉(zhuǎn)歸，包括住院時間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療有效率

觀察組治療有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療有效率比較 n=46，n(%)

2.2 呼吸暫停改善相關指標

觀察組呼吸暫停頻次低于對照組，呼吸暫停持續(xù)時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、上機時間、體重恢復時間短于對照組，撤機成功率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組呼吸暫停改善相關指標比較 n=46

2.3 呼吸力學狀態(tài)指標

治療后，兩組潮氣量、達峰時間比、25%潮氣量時呼氣流速、50%潮氣量時呼氣流速均高于治療前，且觀察組潮氣量、達峰時間比、25%潮氣量時呼氣流速高于對照組(P<0.05)；兩組50%潮氣量時呼氣流速比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組呼吸力學狀態(tài)指標比較

2.4 不良反應發(fā)生率

兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 n=46，n(%)

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸

兩組住院時間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較 n=46

3 討論

呼吸暫停為早產(chǎn)兒常見癥狀，且胎齡或出生體重越小，呼吸暫停發(fā)生率越高[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，AOP發(fā)作可導致心動過緩、低氧血癥，增加腦積水、腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常風險，嚴重者可出現(xiàn)死亡。因此需及早進行積極有效治療，降低AOP患兒傷殘率與死亡率。以咖啡因、氨茶堿為首的甲基黃嘌呤類藥物是治療AOP的有效手段，其中枸櫞酸咖啡因作為非選擇性腺苷受體拮抗劑，可透過血腦屏障后與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b、A3結合而發(fā)揮作用，能提高呼吸中樞對CO2的敏感性，刺激呼吸中樞，并增加每分通氣量，起到興奮呼吸、對抗呼吸暫停發(fā)作作用，具有起效迅速、有效血藥濃度范圍廣、半衰期長等優(yōu)勢，為目前防治AOP的有效藥物，且能降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，改善早產(chǎn)兒臨床預后[11]。但目前枸櫞酸咖啡因最佳應用劑量尚未統(tǒng)一。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用高劑量枸櫞酸咖啡因治療后有效率(86.96%)高于對照組(69.57%)，枸櫞酸咖啡因使用時間、上機時間、體重恢復時間短于對照組，撤機成功率高于對照組，與范莉莉等[12]的報道結果相近。表明高劑量枸櫞酸咖啡因(維持劑量10 mg/kg)治療AOP的療效高于低劑量枸櫞酸咖啡因(維持劑量5 mg/kg)，可縮短枸櫞酸咖啡因使用時間、上機治療時間，促進體重恢復。枸櫞酸咖啡因是由等量枸櫞酸與咖啡因組成?？Х纫蛟隗w內(nèi)主要通過CYP1A2代謝，早產(chǎn)兒體內(nèi)細胞色素P450系統(tǒng)尚不成熟，咖啡因代謝及排泄較慢，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，半衰期長達100 h。隨著胎齡不斷增長，新生兒代謝能力逐漸增強，咖啡因半衰期縮短。因治療有效血藥濃度與出現(xiàn)毒副作用血藥濃度相差較大，無須監(jiān)測血藥濃度，故而枸櫞酸咖啡因的建議使用劑量范圍較大，高劑量使用可能有更好的療效[13]。陳靜等[14]的Meta分析(8個隨機對照試驗，1000例AOP患兒)也發(fā)現(xiàn)，高劑量組治療有效率高于低劑量組，拔管失敗率低于低劑量組。關于咖啡因劑量對體重的影響，徐頌周等[15]發(fā)現(xiàn)20 mg/kg維持劑量咖啡因可改善AOP患兒呼吸暫停時間、氧療時間，促進患兒體重恢復，且不增加不良反應。關于氧耗與代謝率的增加是否與枸櫞酸咖啡因劑量呈正相關目前尚不清楚，考慮患兒體重增長情況與較多因素有關，需更加全面的分析研究。

孫璐雙等[16]發(fā)現(xiàn)，大劑量咖啡因(20 mg/kg)治療AOP患兒，呼吸暫停發(fā)作頻次減少。趙穎等[8]研究表明，高劑量組(15 mg/kg)呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組(5 mg/kg)，且前者撤機成功率、咖啡因治療有效率高于低劑量組。本研究顯示，觀察組呼吸暫停頻次低于對照組，呼吸暫停持續(xù)時間短于對照組，與上述研究結果相近。表明高劑量枸櫞酸咖啡因有利于縮短AOP呼吸暫停持續(xù)時間，有效減少呼吸暫停頻次。枸櫞酸咖啡因主要通過提高機體對CO2的敏感性而達到興奮呼吸中樞、解除呼吸抑制的目的，且能同時刺激膈肌收縮，減輕膈肌疲勞，不良反應發(fā)生率較低，安全范圍劑量較廣，予以10 mg/kg維持劑量進行治療可有效改善患兒癥狀[7]。當然本研究樣本量小、隨訪時間也較短，進一步探究其合適劑量有重要臨床意義。

枸櫞酸咖啡因與氨茶堿同屬于甲基黃嘌呤類藥物，其作用機制均為提高中樞化學感受器對CO2的敏感性，阻斷腺苷受體，改善呼吸功能。但枸櫞酸咖啡因具有興奮呼吸中樞的作用更強、不良反應較少、半衰期長、用藥簡便等優(yōu)勢。楊赟[17]發(fā)現(xiàn)，與氨茶堿相比，枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒可提高停藥后潮氣量、達峰容積比、25%潮氣量時呼氣流速，且咖啡因組在校正胎齡40周時，潮氣量、達峰時間比、50%潮氣量時呼氣流速、25%潮氣量時呼氣流速均高于氨茶堿組，咖啡因組出生后3個月時潮氣量也高于氨茶堿組，表明咖啡因?qū)OP患兒呼吸力學有更好的改善效果。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組潮氣量、達峰時間比、25%潮氣量時呼氣流速高于對照組，表明高劑量枸櫞酸咖啡因較低劑量枸櫞酸咖啡因能更有效地改善AOP患兒呼吸力學，這在既往研究中未見報道。

本研究顯示，兩組不良反應發(fā)生率、住院時間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，與相關研究[18-19]報道的10 mg/kg咖啡因治療AOP不增加不良事件(喂養(yǎng)不耐受、心率加快、高血糖、電解質(zhì)紊亂、支氣管肺發(fā)育不良、宮外生長遲緩等)、不影響臨床轉(zhuǎn)歸的結果一致，證實10 mg/kg枸櫞酸咖啡因治療AOP是安全的，不會增加不良反應，不影響患兒臨床轉(zhuǎn)歸。原因可能為：枸櫞酸咖啡因與茶堿類作用機制相似，但枸櫞酸咖啡因呼吸興奮性作用更強，不良反應小于氨茶堿，有效血藥濃度范圍更廣，因而較少出現(xiàn)不良反應[20]。

綜上所述，10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量治療極低出生體重早產(chǎn)兒療效滿意，可改善AOP患兒呼吸暫停發(fā)作頻次與持續(xù)時間、呼吸力學狀態(tài)，安全性好，值得在臨床推廣實踐。