細(xì)胞核起源于病毒？

動物、植物、真菌和原生動物的細(xì)胞各不相同，不過它們都有一個顯著的共同特征：細(xì)胞核。雖然它們還有其他細(xì)胞器，比如產(chǎn)生能量的線粒體，但是細(xì)胞核作為一種清晰可辨、包含遺傳物質(zhì)的有孔囊袋狀結(jié)構(gòu)，于1925年啟發(fā)生物學(xué)家埃德·查頓（édouard Chatton）創(chuàng)造了“真核生物”這一術(shù)語，用來指代具有“真正內(nèi)核”的生物。他把其余生物稱為“原核生物”，表示“有核之前的”生物。這種劃分有核和無核生物的二分類方法隨后成為了生物學(xué)的基礎(chǔ)。

現(xiàn)在沒人確切地知道細(xì)胞核是如何演化成胞內(nèi)一個關(guān)鍵區(qū)域的。然而，越來越多的證據(jù)使研究人員認(rèn)為細(xì)胞核或許和線粒體一樣，起源于一種共生關(guān)系。但關(guān)鍵的不同之處在于，帶來細(xì)胞核的可能不是一個單獨的細(xì)胞，而是病毒。

“有關(guān)我們是什么，或者說真核生物是什么的問題，或許是一種所謂涌現(xiàn)復(fù)雜性的典型案例，”酵母生物技術(shù)公司MicroBioGen的研究主管菲利普·貝爾（Philip Bell）解釋說。貝爾早在2001年就提出了真核生物細(xì)胞核的病毒起源學(xué)說，并在2020年9月更新了這一理論?！叭N有機體聚集在一起組成了一個新的共同體，它們?nèi)诤系萌绱酥?，以至于實際上形成了一種新的生命形式?！?/p>

他和其他研究人員從一些發(fā)現(xiàn)中更加堅信了這一推論，例如，他們證明巨病毒在原核細(xì)胞內(nèi)建立了“病毒工廠”——一些很像細(xì)胞核的隔室，它們分開了轉(zhuǎn)錄（讀取基因）和翻譯（構(gòu)建蛋白質(zhì)）過程?！拔艺J(rèn)為這是目前最有說服力的模型，”他說。

大多數(shù)研究真核生物起源的人可能不同意他的觀點;有些人仍然將其描述為一種邊緣想法。但病毒起源學(xué)說的支持者指出，近來的一些發(fā)現(xiàn)同樣能支持該模型，而且他們相信有利于這種假說的決定性證據(jù)已經(jīng)觸手可及。

禮物還是騙局？

科學(xué)家們普遍認(rèn)為真核生物最早出現(xiàn)在25億年至15億年前。有證據(jù)表明，當(dāng)時，一種細(xì)菌寄生到另一種原核生物——古細(xì)菌內(nèi)，并成為了它的線粒體。但是，細(xì)胞核的出現(xiàn)卻是一個更大的謎團：甚至沒有人知道那個原始的古細(xì)菌是否已經(jīng)是一種有核的原真核生物（proto-eukaryotic cell），亦或細(xì)胞核是否在更晚才出現(xiàn)。

任何關(guān)于真核生物細(xì)胞核起源的理論都要能解釋它的若干特征。首先是其結(jié)構(gòu)性質(zhì)：細(xì)胞核的外膜和存在一層由纖維組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的內(nèi)膜，以及連接其內(nèi)部和細(xì)胞其他部分的核孔。另外，還有它將基因的表達(dá)限制在其內(nèi)部，而將蛋白質(zhì)的構(gòu)建留在外面的奇怪方式。而一個真正有說服力的起源理論還必須解釋為什么細(xì)胞核會存在——是什么演化壓力促使這些古老的細(xì)胞把自己的基因組圍了起來？

在過去一個多世紀(jì)的大部分時間里，關(guān)于細(xì)胞核起源的猜想不能回答上述任何一個問題。但在21世紀(jì)初，兩位研究人員獨立地提出了細(xì)胞核來源于病毒的觀點。

彼時還是名古屋大學(xué)研究助理的武村政春（Masaharu Takemura），在DNA聚合酶（細(xì)胞用來復(fù)制DNA的酶）的生化研究中，對它們的演化過程產(chǎn)生了興趣?！拔覍φ婧松?、細(xì)菌、古細(xì)菌和病毒的DNA聚合酶進行了演化系統(tǒng)發(fā)生分析，”現(xiàn)為東京理科大學(xué)分子生物學(xué)和病毒學(xué)家的武村在一封電子郵件中回憶道。他的分析表明，有一類病毒（痘病毒）的DNA聚合酶與真核生物中一種主要的聚合酶驚人地相似。他推測，這種真核生物的酶或許起源于某種古老的痘病毒。

武村已經(jīng)知道痘病毒會在它們所感染的細(xì)胞內(nèi)創(chuàng)建一個隔室，并在其中制造和復(fù)制病毒。這些事實合起來讓他建立一種理論：真核細(xì)胞的細(xì)胞核產(chǎn)生于這些原始的痘病毒隔室。2001年5月，他在《分子進化雜志》上發(fā)表了該理論。

與此同時，在澳大利亞，貝爾也因為不同的原因得出了類似的結(jié)論。20世紀(jì)90年代初，還是研究生的他對細(xì)胞核的起源理論產(chǎn)生了興趣，尤其是那些認(rèn)為細(xì)胞核和線粒體一樣，可能是從內(nèi)共生體演化而來的想法?！翱戳宋宸昼姡揖驼f，‘天啊，如果是內(nèi)共生體，那就不是細(xì)菌性的內(nèi)共生體，”他回憶說。他覺得，細(xì)菌和真核生物基因組之間有太多的不同，比如真核生物的染色體是線性的，而細(xì)菌的染色體往往是圓形的。

但當(dāng)他研究病毒基因組時，他發(fā)現(xiàn)痘病毒和真核生物的基因組結(jié)構(gòu)之間有著驚人的相似之處?！拔一?年時間才發(fā)表了第一版模型，”他指出。然后他反反復(fù)復(fù)花了18個月的時間，才在《分子進化雜志》上發(fā)表了論文......不過比武村論文發(fā)表晚了4期。

近20年后的今天，武村和貝爾都獨立地更新了他們的假說。武村的修改版本于2020年9月3日在線發(fā)表于《微生物學(xué)前沿》，貝爾的則于2020年9月20日發(fā)表于《病毒研究》。“他又搶在了我前面，”貝爾笑著說。

兩位科學(xué)家都引用了近來發(fā)現(xiàn)的一種非同尋常的“巨病毒”，這是他們修正論文的主要原因之一。當(dāng)武村和貝爾發(fā)表他們最初的假說時，這些病毒還沒被發(fā)現(xiàn)。它們的基因組有超過一百萬個堿基對，在大小上可與那些自主生長的小型細(xì)菌相匹敵，而且它們攜帶了一些基因，可以編碼參與細(xì)胞基本過程的蛋白。（有一些證據(jù)表明，真核細(xì)胞中的上述蛋白來自這些病毒。）

但最重要的是，這些巨病毒在宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中復(fù)雜的、自建的隔室內(nèi)進行復(fù)制，這就是為什么這些病毒和痘病毒一樣，被歸類為核質(zhì)巨D(zhuǎn)NA病毒（NCLDVs）。巴黎巴斯德研究所的進化生物學(xué)家帕特里克·福特雷（Patrick Forterre）認(rèn)為，對于這些巨病毒來說，它們制造的隔室是“與真核細(xì)胞核一樣大的病毒工廠”。更令人驚訝的是，NCLDVs制造出的感染真核細(xì)胞的病毒工廠也有像細(xì)胞核一樣的內(nèi)膜和外膜。福特雷、武村和貝爾均認(rèn)為巨病毒就是細(xì)胞核的起源。

根據(jù)福特雷的說法，巨病毒演化成細(xì)胞核有兩種可能的方式?！耙词遣《竟S變成了細(xì)胞核，要么是原真核細(xì)胞......借鑒病毒的做法，把自己變成病毒工廠以保護染色體，”他說。

武村認(rèn)為后者的可能性更大：病毒更可能是無意間為細(xì)胞核的產(chǎn)生作出了貢獻(xiàn)，它既刺激了古細(xì)菌建設(shè)屏障保護遺傳物質(zhì)，又是構(gòu)建屏障所需的一些基因的來源。

根據(jù)他的假設(shè)，很久以前，一種巨大的病毒構(gòu)建了一個病毒工廠，封閉了自己的基因組，但同時也封閉了宿主古細(xì)菌的基因組。但與大多數(shù)被感染的細(xì)胞不同，這個宿主成功地竊取了病毒的筑障技巧，并構(gòu)建了自己的隔室——它可以保護自己的基因組不受病毒攻擊。隨著時間的推移，這個半永久性的屏障演變成了我們所知的細(xì)胞核。

貝爾更傾向于病毒工廠直接成為細(xì)胞核的方式，因為這個過程更接近于如今已知的感染原生生物的病毒行為?！八鼈兏袷恰短焱饽Щā罚↖nvasion of the Body Snatchers），”他說。

他認(rèn)為，巨病毒感染了古細(xì)菌，并建立了一個病毒工廠，但并沒有殺死其宿主細(xì)胞。相反，這種結(jié)構(gòu)延續(xù)了下來?！叭缓螅《咀鳛橐粋€基因大盜，偷走了古細(xì)菌的基因，并完全摧毀了它的基因組，”他解釋說。這是病毒的一個共同特點，特別是巨病毒——它們從宿主那里竊取基因，這使得它們不再那么依賴宿主。這種理論甚至可能用來解釋為什么如此多線粒體基因轉(zhuǎn)移到了細(xì)胞核中：“多年來，細(xì)胞核也在一直在從線粒體中竊取基因，并開始控制它?！?/p>

所以從某種程度上來說，“病毒只是把古細(xì)菌當(dāng)作大衣穿了起來，”貝爾說。他指出，如果這個模型是正確的，“你可以說每個人體細(xì)胞的核心都是一個病毒”。

有爭議的起源

自從武村和貝爾的早期的論文發(fā)表以來，一些發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞核起源于病毒的觀點相吻合。例如，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了巨病毒家族樹的所有分支，拓寬了我們對它們演化的理解，特別是它們與宿主交換的重要基因——在某些情況下，它們竊取了這些基因，又重新還給了細(xì)胞。

此外，2017年，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種病毒，它在細(xì)菌宿主體內(nèi)構(gòu)建了一個病毒工廠。在此之前，似乎只有感染真核生物的病毒能制造病毒工廠。因此，在原核生物中發(fā)現(xiàn)病毒，說明很早之前可能就發(fā)生了類似的過程，并導(dǎo)致了細(xì)胞核的產(chǎn)生。

就2017年發(fā)現(xiàn)的這個病毒而言，“這種類似細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)不是以膜為基礎(chǔ)的，”武村說，這使得它與許多病毒工廠和真核細(xì)胞核不同。不過，他還是覺得，病毒能在原核細(xì)胞內(nèi)圍繞其基因組構(gòu)建保護性的隔室，“強有力地表明，在古老的真核細(xì)胞中......病毒（可能）制造了同樣的隔室”。

就在2020年，研究人員在冠狀病毒制造的雙層膜病毒工廠中發(fā)現(xiàn)了孔隙，這些孔隙奇怪地讓人聯(lián)想到細(xì)胞核上的核孔。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的演化生物學(xué)家戴維·A·鮑姆（David A. Baum）在一封電子郵件中寫道：“如果這個結(jié)果成立，并且假設(shè)形成孔隙的蛋白質(zhì)不是來自真核生物的基因組，那么它確實能成為應(yīng)對反病毒模型的依據(jù)?！?/p>

不過，鮑姆并不認(rèn)為病毒與細(xì)胞核的起源有關(guān)。對他來說，這個想法只會讓事情變得更復(fù)雜。他寫道：“細(xì)胞核產(chǎn)生的過程中有什么困難需要病毒來解決呢？”

鮑姆和他的表弟、倫敦大學(xué)學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家巴茲·鮑姆（Buzz Baum）一起提出了一個不同的假說：細(xì)胞核其實是早期古細(xì)菌外膜的殘余物。本質(zhì)上講，他們認(rèn)為一個早期古細(xì)菌開始通過這些探索性的膜泡接觸周圍的世界，并與細(xì)菌產(chǎn)生聯(lián)系。隨著時間的推移，這些膜泡不斷增長，直到它們再次融合到一起——產(chǎn)生了新的外膜和內(nèi)膜褶皺，并催生了其他細(xì)胞內(nèi)隔室。“已知與真核生物親緣關(guān)系最近的生物具有廣泛的細(xì)胞外突起”，它們與原核生物相互作用，戴維指出，“與我們提出的模型驚人地相似”。

至于有些證據(jù)顯示，病毒給予了真核生物一些最重要的核蛋白，他最擔(dān)心的是難以確定這一過程的方向性?！安《臼亲钬澙返男⊥?，”他說，所以它們不斷地從宿主那里獲取基因?！拔艺J(rèn)為我們必須非常謹(jǐn)慎地確定是否已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了病毒和真核生物之間的相似之處。我們尚不清楚是它們把基因給了真核生物，還是真核生物給了它們?！?/p>

巴黎—薩克雷大學(xué)的微生物生態(tài)學(xué)家、法國國家科學(xué)研究中心的科研主任普瑞菲卡西翁·洛佩斯-加西亞（Purificación López-García）同樣不相信真核生物依賴來源于病毒的蛋白。她說：“根本沒有證據(jù)表明病毒與細(xì)胞和細(xì)胞核之間存在任何同源關(guān)系?！?/p>

然而洛佩斯-加西亞也不同意鮑姆表兄弟提出的膜泡模型。她和同事認(rèn)為真核生物并不是起源于那個吞噬了細(xì)菌（后來成為線粒體）的古細(xì)菌。相反，在他們看來，因為發(fā)生了更早的共生事件，古細(xì)菌已生活在一個更大的細(xì)菌內(nèi)部?！耙虼耍谖覀兊哪Ｐ椭?，細(xì)胞核來自這個古細(xì)菌，而細(xì)胞質(zhì)則來自細(xì)菌?！彼忉屨f，這個二重模型包含了未成形的線粒體。

但武村說，這些假說是有缺陷的，因為它們充其量只能 “解釋細(xì)胞核的出現(xiàn)”，它們?nèi)狈ρ莼系倪壿?，無法解釋為什么基因組要被框起來，以及為什么制造蛋白質(zhì)的部件被排除在外。這也是貝爾所堅持的一個觀點：他認(rèn)為其他任何假說都不能解釋為什么轉(zhuǎn)錄和翻譯過程會分離開來。

病毒起源是最合理的，而且有最有力的證據(jù)，福特雷說。“我認(rèn)為他們的理論并不一定嚴(yán)謹(jǐn)，”他在談到那些反對者的理論時說，“病毒在這個理論中扮演了重要角色?！?/p>

靜候新發(fā)現(xiàn)

要說服像鮑姆表兄弟和洛佩斯-加西亞這樣的科學(xué)家接受福特雷的觀點，還需要更多的證據(jù)。但20年來的技術(shù)進步，或許終于讓這種證據(jù)觸手可及了。

就在2020年，來自日本的研究人員宣布，經(jīng)過十多年的努力，他們終于分離并培養(yǎng)出了洛基古菌（Lokiarchaeota）——一種被認(rèn)為與原始真核生物是共生關(guān)系的古細(xì)菌。這可能會讓我們進一步發(fā)現(xiàn)感染我們遠(yuǎn)親的病毒，以及感染的過程。

戴維說：“如果你發(fā)現(xiàn)一類新的病毒感染洛基古菌，進入細(xì)胞內(nèi)部在那里安營扎寨，并開出小孔以促進轉(zhuǎn)錄信息快速流入細(xì)胞質(zhì)——這將是更令人信服的證據(jù)。”它將可以證明細(xì)胞核來自病毒。

貝爾指出，研究人員最近對發(fā)現(xiàn)了洛基古菌的深海沉積物中的大量巨型病毒進行了測序。他希望有人能測試其中是否有病毒能夠感染古細(xì)菌，如果有，它們是否能建立類似于核質(zhì)巨D(zhuǎn)NA病毒所制造的病毒工廠。他說，證明這一點將“結(jié)束這場游戲”。武村也希望這種病毒確實存在?！鞍l(fā)現(xiàn)能在古生物細(xì)胞中構(gòu)建有膜且類似細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)的古細(xì)菌病毒，將是細(xì)胞核起源于病毒的最有力證據(jù)，”他說。

在掌握這種非凡的證據(jù)之前，細(xì)胞核起源于病毒的理論可能仍具有爭議。但即使它最終沒有得到學(xué)界認(rèn)可，對該理論的每一次檢驗都會一點一點揭示出我們過往的演化歷程——也正因如此，我們越來越接近“我從哪來”的真相。