陳晶晶，馬曉昌

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要特征的慢性疾病，是引起心腦血管疾病的重要危險因素。據(jù)報道，2012年—2015年我國18歲及以上居民高血壓患病標(biāo)化率為23.2%，據(jù)此估算我國約有3億高血壓病人，但高血壓控制率僅為16.8%，處于較低水平[1]。臨床研究表明中醫(yī)皮部療法輔助治療高血壓有獨(dú)特療效優(yōu)勢，但現(xiàn)有臨床研究多為小樣本研究，缺乏大樣本、高質(zhì)量臨床研究。本研究系統(tǒng)評價了中醫(yī)皮部療法輔助治療高血壓的有效性，以期為臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：所有納入病人均符合《中國高血壓防治指南2018》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)和/或舒張壓≥90 mmHg。病人性別、年齡、病程等無限制，組間均衡性較好，具有可比性。②干預(yù)措施：對照組使用常規(guī)降壓西藥，藥物種類不限(包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑等)；試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)皮部療法治療。為盡可能保證數(shù)據(jù)分析的穩(wěn)定性，試驗組和對照組樣本量均≥30例，療程≥10 d。③研究類型：隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，不論是否采用盲法，語種不限。④結(jié)局指標(biāo)：包括降壓療效、治療后收縮壓數(shù)值、治療后舒張壓數(shù)值。降壓療效參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]制定，顯效： 治療后舒張壓下降10 mmHg以上，并降至正常；舒張壓雖未降至正常，但已下降20 mmHg或以上。有效：舒張壓下降雖未達(dá)到10 mmHg，但屬于正常范圍；舒張壓下降10～19 mmHg，但未達(dá)到正常范圍；收縮壓較治療前下降30 mmHg以上。需具備其中1項。無效： 治療后血壓下降未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會議論文、綜述、非RCT文獻(xiàn)；②動物研究、機(jī)制研究文獻(xiàn)；③個案報道和個人經(jīng)驗報道；④干預(yù)措施為多種中醫(yī)皮部療法聯(lián)用的研究；⑤數(shù)據(jù)資料不全的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間為建庫至2019年12月1日。中文檢索詞包括高血壓、針刺、艾灸、穴位貼敷、耳穴壓豆、中醫(yī)、隨機(jī)等；英文檢索詞包括“hypertension”“acupuncture”“moxibustion”“auricular points plaster therapy”“acupoint sticking”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 篩選文獻(xiàn)后進(jìn)行資料提取，由NoteExpress查找重復(fù)文獻(xiàn)，再進(jìn)行手工查重；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后提取相關(guān)資料，包括病人性別、年齡、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 偏倚風(fēng)險評價 由研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，包括：①隨機(jī)方法；②受試者盲法；③分配隱藏；④報告偏倚；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥結(jié)果評價盲法；⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。定量資料以均方差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，定性資料采用危險比(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1，同時結(jié)合I2評估異質(zhì)性大小，當(dāng)I2≤50%或P≥0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2>50%或P<0.1時，即存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)4 131篇，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入15篇[4-18]文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入15項[4-18]研究，總計1 241例病人，其中試驗組623例，對照組618例。共涉及4種皮部療法：針刺、中藥足浴、穴位貼敷、耳穴壓豆。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究納入的15項[4-18]研究均提及隨機(jī)分組，有8項[5，7，10-13，15-16]研究使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，余研究未說明隨機(jī)方法；有2項[11，13]研究說明脫落情況；所有研究均未說明是否采用分配隱藏和盲法；所有研究均未提及結(jié)果評價盲法，但由于結(jié)果評價使用了客觀指標(biāo)，故評為低風(fēng)險；報告偏倚和其他偏倚來源均不清楚。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 降壓療效比較

2.4.1.1 Meta分析 納入文獻(xiàn)中共有8項[5，8-11，13-14，18]研究報道了降壓療效，總計725例病人，其中試驗組365例，對照組360例。各項研究間未見明顯異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；Meta分析結(jié)果顯示組間降壓療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.97，95%CI(1.92，4.62)，P<0.000 01]，提示試驗組降壓療效優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組降壓療效比較的森林圖

2.4.1.2 敏感性分析 對納入的8項研究逐一刪除后再進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與之前的Meta分析結(jié)果無明顯差別，提示此Meta分析結(jié)果可信度較高。

2.4.2 治療后收縮壓比較

2.4.2.1 Meta分析 共有15項[4-18]研究報道了治療后收縮壓值，總計1 241例病人。各項研究間存在輕度異質(zhì)性(P=0.07，I2=37%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，組間收縮壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-8.32，95%CI(-9.16，-7.48)，P<0.000 01]，提示試驗組在降低收縮壓方面優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組治療后收縮壓值比較的森林圖

2.4.2.2 敏感性分析和異質(zhì)性分析 對納入的15項[4-18]研究逐一刪除后再進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)王愛方[15]的研究對異質(zhì)性影響比較大，去除后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示各項研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.41，I2=3%)，遂選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-7.73，95%CI(-8.66，-6.81)，P<0.000 01]，提示試驗組在降低收縮壓方面優(yōu)于對照組。詳見圖5。對王愛方[15]的研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該研究納入的病人均為頑固性高血壓病人，提示高血壓類型可能是異質(zhì)性來源。

圖5 兩組治療后收縮壓值比較的敏感性分析森林圖

2.4.3 治療后舒張壓比較

2.4.3.1 Meta分析 納入文獻(xiàn)中有15項[4-18]研究報道了治療后舒張壓值，共1 241例病人。各項研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=73%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，組間舒張壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.80，95%CI(-5.14，-2.47)，P<0.000 01]，提示試驗組在降低舒張壓方面優(yōu)于對照組。由于納入研究間存在較大異質(zhì)性，故按照干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：在降低高血壓病人舒張壓方面，①尚沒有足夠證據(jù)證明針刺聯(lián)合常規(guī)降壓西藥優(yōu)于對照組[MD=-1.71，95%CI(-4.67，1.24)，P=0.26]；②中藥足浴聯(lián)合常規(guī)降壓西藥優(yōu)于對照組[MD=-6.51，95%CI(-7.75，-5.28)，P<0.000 01]；③耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)降壓西藥優(yōu)于對照組[MD=-4.22，95%CI(-5.97，-2.46)，P<0.000 01]；④尚沒有足夠證據(jù)表明穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)降壓西藥優(yōu)于對照組[MD=-1.39，95%CI(-3.63，0.85)，P=0.23]。詳見圖6。

圖6 各亞組與對照組治療后舒張壓值比較的森林圖

2.4.3.2 敏感性分析和異質(zhì)性分析 對各亞組分別進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示：針刺聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組研究，胡麗華等[4]研究對異質(zhì)性影響較大，去除后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各項研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.54)，遂選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，組間舒張壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.16，95%CI(-2.50，2.19)，P=0.89]，提示在降低舒張壓方面，尚沒有足夠證據(jù)表明針刺聯(lián)合常規(guī)降壓西藥療效優(yōu)于對照組。詳見圖7。結(jié)合納入研究，對胡麗華等[4]研究研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該研究納入的病人治療前舒張壓是3項研究中舒張壓最低的一項[胡麗華等[4]研究：試驗組(82.8±6.8)mmHg，對照組(81.6±7.2)mmHg；黃凡等[5]研究：試驗組(94.06±9.03)mmHg，對照組(91.86±10.89)mmHg；賈雪梅等[6]研究：試驗組(88.70±11.42)mmHg，對照組(87.86±10.73)mmHg]，提示治療前舒張壓水平可能是造成異質(zhì)性的原因。

圖7 針刺聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組治療后舒張壓值敏感性分析森林圖

對耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)皇甫海全等[14]研究對異質(zhì)性的影響比較大，去掉該項研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性變小(I2=44%，P=0.13)，遂選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.21，95%CI(-5.18，-3.24)，P<0.000 01]。表明在降低高血壓病人舒張壓方面，耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)降壓西藥療效優(yōu)于對照組。詳見圖8。結(jié)合該組納入的研究，發(fā)現(xiàn)皇甫海全等[14]研究納入病人的平均年齡較大，提示病人年齡可能是造成異質(zhì)性的原因。對中藥足浴聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組、穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果并未發(fā)生大幅變化。

圖8 耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)降壓西藥與對照組治療后舒張壓值的敏感性分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 對各項研究指標(biāo)中涉及治療后收縮壓值和治療后舒張壓值的文獻(xiàn)分別進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示納入研究未完全對稱分布于中線兩側(cè)，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。詳見圖9、圖10。

圖9 治療后收縮壓值發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖10 治療后舒張壓值發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.6 不良反應(yīng) 納入的15項研究中，有4項[7-8，10，12]研究報道了不良反應(yīng)，1項[12]報道了試驗組有2例病人出現(xiàn)貼敷部位皮膚瘙癢情況，間斷一次貼敷后恢復(fù)正常，未影響試驗；余3項[7-8，10]研究報道兩組病人均未發(fā)生不良反應(yīng)。其余文獻(xiàn)未報道不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 討 論

《素問·皮部論》曰：“凡十二經(jīng)絡(luò)脈者，皮之部也”“皮者，脈之部也。邪氣客于皮，則腠理開，開則邪氣客于絡(luò)脈；絡(luò)脈滿則注于經(jīng)脈；經(jīng)脈滿則入舍于腑臟。”皮部是十二經(jīng)脈機(jī)能活動反映于體表的部位，也是絡(luò)脈之氣散布之所在，乃衛(wèi)外之屏障，能抗御外邪入侵，同時也反映著臟腑、經(jīng)絡(luò)的病變?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》云：“善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈?！睂ζげ康闹委熆赏ㄟ^經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)內(nèi)傳而起到調(diào)節(jié)機(jī)體功能和治療疾病的作用。臨床常用的針灸、穴位貼敷和中藥足浴等療法，皆是以皮部理論為指導(dǎo)。

高血壓是常見的慢性心血管系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。藥物是當(dāng)前治療高血壓的主要方式，但中醫(yī)皮部療法因其療效顯著、簡便易行、價格低廉、副作用小等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，可協(xié)同降壓西藥起到有效降壓、防止靶器官損害的作用。研究表明，針刺能調(diào)節(jié)高血壓病人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和內(nèi)皮素的含量，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善高血壓的靶器官損傷，延緩動脈硬化進(jìn)展[19]；中藥足浴能刺激足部反射區(qū)，擴(kuò)張血管，促使藥物通過皮膚吸收，起到調(diào)節(jié)臟腑功能的作用，還能通過調(diào)節(jié)舒血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)的平衡降壓[20]?！鹅`樞·素問》云：“耳者，宗脈之所聚也。”《丹溪心法》言：“蓋十二經(jīng)脈，上絡(luò)于耳?！倍c人體各臟腑經(jīng)絡(luò)間密切相連，耳穴壓豆可通過刺激迷走神經(jīng)來降低動脈血壓，同時減慢心率[21]。

本研究納入了15項臨床研究，共計1 241例病人，對其中涉及降壓療效、治療后收縮壓值、治療后舒張壓值進(jìn)行了系統(tǒng)評價。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組在降壓療效、降低收縮壓和舒張壓水平方面優(yōu)于對照組。高血壓病人在使用降壓西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用中醫(yī)皮部療法，可進(jìn)一步改善血壓水平，增強(qiáng)降壓療效。在安全性方面，有1篇[12]文獻(xiàn)報道了在穴位貼敷期間出現(xiàn)貼敷部位皮膚瘙癢的不良反應(yīng)，但間斷一次貼敷后恢復(fù)正常，未影響試驗，說明可能與病人自身體質(zhì)有關(guān)；有3篇[7-8，10]文獻(xiàn)報道未發(fā)生不良反應(yīng)，提示中醫(yī)皮部療法的安全性較好。針對治療后收縮壓值和治療后舒張壓值的漏斗圖分析提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)的證據(jù)級別不高等有關(guān)。

本研究也存在一定局限性：①納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量級別不高，對分配隱藏和盲法的使用等方面未進(jìn)行報道；②部分研究對不同證候病人采用了統(tǒng)一的干預(yù)措施進(jìn)行治療，未辨證論治，影響了研究結(jié)果的可靠性；③因納入研究中僅4篇報道了不良反應(yīng)且報道簡單，故本Meta分析未對中醫(yī)皮部療法聯(lián)合常規(guī)降壓西藥治療高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較；④研究設(shè)計不夠完善，樣本量較小，隨訪時間長短不一。因此，有必要進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計、大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲RCT中醫(yī)皮部療法輔助治療高血壓研究，以期為臨床應(yīng)用提供有力支持。