劉瑩婷 曹勵之 王丹 楊明華

(1. 湖南省第二人民醫(yī)院，長沙 410008；2. 中南大學湘雅醫(yī)院兒科，長沙 410008)

在急性白血病的治療過程中，隨著大劑量長療程的化療藥物、激素等免疫抑制劑的使用，侵襲性真菌病的發(fā)生率逐漸上升，成為影響兒童白血病治療相關死亡率的重要因素之一。侵襲性真菌病死亡率高，對于急性白血病患兒， 長期化療已消耗巨大費用，抗真菌治療療程長，使用如卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素脂質體等藥物價格昂貴[1]，可能會因經濟負擔重而導致治療中斷，盡管新型抗真菌藥物的出現為抗真菌治療提供了新的選擇，但兩性霉素 B 因其抗菌譜廣、療效佳、經濟，仍為治療首選[2]。本研究采用回顧性研究方法，選取急性白血病化療后發(fā)生侵襲性真菌病并使用兩性霉素 B 的患兒為研究對象，根據不同的給藥方式分為兩組，研究組間不良反應發(fā)生率及療效的差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

根據2009年3月—2018年12月在我院接受診治的急性白血病患兒不同給藥方式分為 A、B兩組。選取發(fā)生侵襲性真菌病患兒108例進行回顧性分析，年齡3～14歲，根據侵襲性真菌診治指南，其中A組患兒中有2例確診(1例為血培養(yǎng)中白念珠菌、1例為PICC導管尖端培養(yǎng)近平滑念珠菌)，臨床診斷31例，17例擬診；B組患兒中確診2人(1例為血培養(yǎng)白念珠菌，1例為肺泡灌洗液培養(yǎng)熱帶念珠菌)，臨床診斷34人，擬診22人。A、B兩組臨床診斷共65例患兒均為滿足宿主因素及臨床標準，微生物標準的間接檢查提示 G/GM陽性， 均未找到直接感染證據。所有入組患兒治療病程、白血病分型、所使用的化療藥物及確診和擬診數、體重、年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義，具體見表 1。

表1 108例患兒的臨床特點

1.2 治療方法

A、B兩組侵襲性真菌病患兒共108例，在病原學結果回報前采取搶先治療和經驗性治療，A組5日加至足量(0.1→0.2→0.3→0.5→0.7 mg/kg)；B組初始劑量增加且3日加至足量(0.2→0.4→0.7 mg/kg)， 在用藥期間延長靜脈滴注時間至20 h。開始治療4周后評價療效，療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進展、死亡 5 類，將完全/部分緩解統(tǒng)計為有效病例。

1.3 不良反應監(jiān)測

治療期間嚴密觀察癥狀、體征，隔日復查血常規(guī)，每周復查肝腎功能、電解質、凝血功能、心肌酶譜、全淋巴細胞計數等，定期復查影像學資料，病原學陽性患兒需要監(jiān)測是否轉陰。詳細記錄有無發(fā)熱、頭痛、腹部不適、注射部位疼痛、浮腫、血流動力學不穩(wěn)、惡性、嘔吐、肝功能異常、血小板及白細胞減少、凝血功能、電解質紊亂等不良反應。

1.4 療效評定標準

患兒治療開始后4周評價療效，評定標準：①完全緩解：患者在觀察期內存活，侵襲性真菌病相關癥狀和體征、影像學異常全部消失，真菌相關微生物證據消失，胸部CT異常消失或只存在瘢痕的影像學表現；對于隱球菌病患者要求血中或腦脊液中、原感染部位病原菌清除。②部分緩解：患者在觀察期內存活， 侵襲性真菌病相關的癥狀和體征、影像學異常有所改善，微生物學證據提示真菌清除。③穩(wěn)定：患者在觀察期內存活，侵襲性真菌病相關的癥狀和體征無改善，各項指標綜合評估提示疾病無進展；病原學檢查陽性者復查未轉陰。④疾病進展：臨床癥狀及體征加重或惡化(如感染性休克、播散性真菌病)，影像學出現新發(fā)病灶或原感染病灶加重或擴大，可持續(xù)分離出真菌或活檢陽性。⑤死亡：與侵襲性真菌病直接或間接相關的各種原因導致的死亡[3]。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計處理，并對數據進行描述性分析， 計數資料比較用χ2檢驗；計量資料比較用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效分析

根據侵襲性真菌感染指南[3]中的診斷標準，分別對確診及臨床診斷、擬診患兒進行療效分析。確診及臨床診斷患兒中，完全緩解：開始治療后4周后A組完全緩解率為27.2%，B組患兒為52.7%，明顯高于A組患兒；部分緩解：A組部分緩解率為27.2%，B組為27.7%，兩組相近；穩(wěn)定：A、B兩組穩(wěn)定率分別為36.3%、16.6%；疾病進展：A、B兩組的疾病進展率分別為 6.0%、2.7%，A組高于B組；而死亡人數兩組均較少。僅將完全/部分緩解人數納入治療有效率的計算，治療有效率A組為 54.5%，B組為80.5%，且A、B兩組療效差異具有統(tǒng)計學意義，B組治療有效率較高。擬診患兒中，完全緩解：開始治療后4周后A組完全緩解率為41.1%，B組患兒為63.6%，高于A組患兒；部分緩解：A組部分緩解率為58.8%，B組為36.3%；治療有效率差異無統(tǒng)計學意義，兩組無穩(wěn)定及疾病進展患兒，見表 2。

表2 治療效果 [n(%)]

2.2 不良反應發(fā)生率比較

觀察患者的臨床體征、癥狀、實驗室檢查、不良反應及其發(fā)生率；不良反應包括心血管、消化、造血系統(tǒng)損害等，A、B兩組的不良反應發(fā)生率基本相近，無因不良反應不能耐受而中斷治療病例。發(fā)熱、低鉀血癥發(fā)生率較高，A組發(fā)熱發(fā)生率為94.0%，B組為89.6%(本次研究在研究的過程中，通過對患兒血常規(guī)及發(fā)熱時間與藥物輸注關系的監(jiān)測與觀察，認為發(fā)熱似乎與粒細胞缺乏無關，兩性霉素所致發(fā)熱發(fā)生率較高，A、B兩組患兒發(fā)熱發(fā)生率相近)；低鉀血癥A組發(fā)生率38.0%，B組32.7%，為患兒出現治療不耐受的主要原因。各不良反應發(fā)生率均無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 治療相關不良反應發(fā)生率 [n(%)]

2.3 粒細胞缺乏及合并其他部位感染

在兩性霉素B治療過程中，兩組均有部分合并粒細胞缺乏(ANC<0.5×109/L)、發(fā)熱或其他部位感染，如皮膚、口腔等，且聯(lián)合性使用其他抗生素，包括去甲萬古霉素、復方磺胺甲惡唑等藥物，均對血常規(guī)、肝腎功能造成一定影響。分別以治療前、治療第14天、治療第28天為觀察節(jié)點，記錄相關實驗室檢測指標變化。在觀察過程中無一例出現嚴重的不良反應。A組中有5例患兒有粒細胞缺乏伴/或發(fā)熱，這部分患兒治療期間、治療后監(jiān)測血常規(guī)，有1例粒細胞前治療前上升不明顯，但與其他患者比較無統(tǒng)計學意義；聯(lián)合應用其他抗生素治療的患兒，監(jiān)測肝腎功能變化不明顯；B組中有7例粒細胞缺乏伴/或發(fā)熱，有2例患兒監(jiān)測粒細胞上升不明顯，但其變化幅度較其他患兒相比差異不具有統(tǒng)計學意義，聯(lián)合應用其他抗生素治療的這部分患兒監(jiān)測肝腎功能的變化不大，總體來說，兩組間各實驗室檢測指標變化相差不大，不具有統(tǒng)計學差異。見表4。

表4 兩組患兒兩性霉素B治療前/中/后實驗室監(jiān)測指標

3 討 論

侵襲性真菌病常發(fā)生于化療后骨髓抑制患兒，組織病理學為其診斷的金標準，而化療后常伴有全血細胞減少，易合并嚴重出血并發(fā)癥，有創(chuàng)性檢查機會較少，且病原學檢查陽性率低，難以在短時間內明確診斷，但侵襲性真菌病致死率高，白血病化療中患兒免疫力低下，發(fā)生感染后病情可迅速進展，故需要立即控制搶先治療。急性白血病化療療程長，經濟負擔重，結合我國國情，治療失敗與依從失敗均為影響患兒預后的重要因素[4-6]，故在臨床工作中療效顯著、不良反應可控、經濟、安全的藥物為臨床首選。

目前常用的抗真菌藥物中，唑類代表藥物氟康唑、伏立康唑，不良反應小，為公認的安全有效藥物，但隨著其長期大量使用，臨床的耐藥現象及程度日益加重； 5-氟胞嘧啶易耐藥；卡泊芬凈不良反應小，但是價格昂貴，療效與兩性霉素相似。以上抗真菌藥物有易耐藥、抗菌譜窄或價格昂貴等缺點，臨床上常需聯(lián)合用藥， 會增加經濟負擔及不良反應[7]。多烯類是臨床上應用最早的抗真菌藥物，以兩性霉素B為代表，因其抗菌譜廣對大多數真性致病菌和機會性真菌病均有較好的療效，且藥品花費不高，為抗真菌治療的金標準，在臨床中廣泛應用[3,8]。缺點是其急性輸注相關不良反應[9]，致臨床工作者的使用較為謹慎，傳統(tǒng)上使用5日逐漸加量法，療效不理想。因此我們對于兩性霉素B 3日快速加量法療效進行研究，結果顯示在確診及臨床診斷組患兒中，5日加量法的治療有效率為54.5%，與MoraDuarte等[10]的研究相似，而3日加量法的治療有效率達80.5%，差異具有統(tǒng)計學意義，說明 3 日快速加量法更能迅速控制病情，療效更為顯著；擬診組中兩組患兒治療有效率均為100%，差異無統(tǒng)計學意義，且均高于相關文獻報道[11-12]，考慮可能是本研究為回顧性分析，此組患兒缺乏微生物學標準，僅臨床表現提示有真菌感染可能，且本次研究中各組所納入患兒的比例與其他文獻報道中有所差異所致。以上研究結果表明兩性霉素B 3日加量法起效快、療效更佳，對于急性白血病患兒的侵襲性真菌病治療有重要的臨床意義。

目前認為兩性霉素B的急性輸注相關不良反應機制是通過刺激體內免疫細胞，釋放大量炎癥介質因子所致,且這種免疫反應可能會降低藥物療效，亦有研究表明兩性霉素B不良反應的發(fā)生、程度輕重及療效的發(fā)揮與免疫反應密切相關[13-17]。本次研究中，兩組患兒治療相關不良反應無統(tǒng)計學差異，主要表現為發(fā)熱及低鉀血癥，5日及3日加量法組發(fā)熱發(fā)生率分別為94.0%和89.6%；低鉀血癥發(fā)生率分別為38.0%和32.7%。目前對于治療相關不良反應的研究國內外文獻報道差異較大,本次研究與Herbrecht等人的研究結果較為相近[12,18]，這可能與不同研究中的研究對象對藥物耐受的個體差異、對治療相關不良反應的界定或者化療方案的差異相關，具體有待于進一步研究。另外值得一提的是我們在對于兩組患兒治療過程中各項實驗指標的監(jiān)測并未發(fā)現3日快速加量法影響患兒各檢測指標的恢復，且兩性霉素B治療前、治療第14天、治療第28天淋巴細胞亞群的監(jiān)測，提示患兒各淋巴細胞值均較低，表明患兒持續(xù)處于免疫低下狀態(tài)(見表 5)。以上研究結果均提示在化療后處于免疫抑制狀態(tài)的患兒中快速加量兩性霉素B所致的急性輸注相關不良反應可能并不強烈，同時本次研究中患兒出現的畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等急性輸注相關不良反應均可通過使用地塞米松或減慢輸液速度而緩解，無一例患兒死于藥物不良反應，表明兩性霉素B 3日快速加量法在急性白血病患兒侵襲性真菌病治療中不良反應具有可控性。根據美國IDSA隱球菌病處理指南特殊人群鞏固治療中，兒童使用劑量可達(1 mg·kg-1·d-1)證據等級 AⅡ[19]，故本次研究中所采取的給藥劑量在兒童使用的安全范圍內。更加體現了兩性霉素B對于急性白血病患兒的侵襲性真菌病治療的安全及適用性。

表5 患兒治療前后淋巴細胞亞群變化

兩性霉素B由于其不良反應，臨床中使用較為謹慎，而我們的研究表明采取3日快速加量法較5日傳統(tǒng)加量法療效好，并未增加藥物相關不良反應的發(fā)生率，是治療深部真菌感染有效、安全、經濟的首選，可推廣普及。