膿毒性休克并發(fā)急性腎損傷的危險因素研究

陳 城，崔 靜，紀小奇，姚 莉

膿毒癥是常見的危重癥，指因感染造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情可進展為膿毒性休克，采用液體復(fù)蘇治療后也仍可出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，且難以逆轉(zhuǎn)。有報道[1]稱膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(AKI)占ICU內(nèi)AKI的42%～48%，相比于非膿毒癥AKI，前者病死率明顯升高。因此臨床上一方面需要優(yōu)化、改良復(fù)蘇策略以降低AKI發(fā)生率，另一方面也需要明確膿毒性休克病人并發(fā)AKI的危險因素。既往報道多圍繞平均動脈壓(MAP)對AKI的影響，認為膿毒性休克復(fù)蘇治療時MAP應(yīng)超維持在65 mmHg以上，MAP過低易引起AKI，但隨著研究的深入，有證據(jù)表明膿毒性休克病理機制具有復(fù)雜性[2]。為進一步明確膿毒性休克并發(fā)AKI的危險因素，我們納入144例膿毒性休克病人為觀察對象，分析AKI的影響因素?，F(xiàn)作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018～2019年我院膿毒性休克病人144例，其中男80例，女64例；年齡18～78歲；感染源：肺源性44例，腹源性40例，混合感染25例，血源性15例，腦源型8例，其他12例。根據(jù)AKI發(fā)生情況分為AKI組84例和非AKI組60例。納入標準：確診為膿毒性休克病人；年齡18～80歲；既往無慢性腎衰竭、腎囊腫等腎病史；臨床資料完整。排除標準：休克病因存在心源性、失血性等混雜因素；住院時間<7 d。

1.2 方法 AKI診斷參照全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定標準[3]。查閱既往文獻[4]，收集膿毒性休克合并AKI的潛在危險因素，并結(jié)合我院具體情況確定臨床資料調(diào)查內(nèi)容，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否合并糖尿病、MAP、腎小球濾過率(GFR)、血尿素氮、血清乳酸水平、D-二聚體水平和呋塞米單日最大劑量、血液凈化治療、機械通氣情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t(或t′)檢驗和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 膿毒性休克AKI的單因素分析 AKI組與非AKI組合并糖尿病、MAP、GFR和乳酸、尿素氮、D-二聚體水平及機械通氣、血液凈化治療、呋塞米單日最大劑量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)；2組年齡、性別、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 膿毒性休克AKI的單因素分析

2.2 膿毒性休克AKI的多因素分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機械通氣、呋塞米單日最大劑量均為膿毒性休克病人發(fā)生AKI的獨立影響因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 膿毒性休克AKI的多因素分析

3 討論

膿毒癥休克發(fā)生AKI的病理機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。現(xiàn)認為內(nèi)皮功能受損、腎血栓形成等多種因素均與AKI的發(fā)病及發(fā)展具有一定聯(lián)系。當前研究[5]表明，膿毒癥引起的免疫應(yīng)答活化過度與AKI的出現(xiàn)聯(lián)系密切，包括抗炎和促炎兩個方面，后者可通過細胞、體液免疫導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴，炎癥因子大量分泌激活凝血及補體系統(tǒng)，活化彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸等，最終造成腎血流量的降低以及AKI發(fā)生，上述各類病理生理學(xué)因素共同對膿毒癥休克并發(fā)AKI起到促進作用。本研究結(jié)果顯示，144例膿毒性休克并發(fā)AKI 84例，發(fā)生率58.33%，與劉曉原等[6]報道基本一致。臨床一旦出現(xiàn)AKI，救治效果往往變差，且即使進行血液凈化也難以獲得顯著的臨床療效。因此篩查出易發(fā)生AKI的膿毒癥休克高危病人有助于及早采取相關(guān)措施降低AKI的發(fā)生風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機械通氣、呋塞米單日最大劑量是膿毒性休克并發(fā)AKI的獨立影響因素。關(guān)于膿毒癥休克的復(fù)蘇治療，《拯救膿毒癥運動指南(2016)》[7]中建議膿毒性休克MAP復(fù)蘇目標應(yīng)為≥65 mmHg，以獲得氧供優(yōu)化、滿足細胞氧耗的治療目的。本研究中，非AKI組MAP明顯高于AKI組，提示MAP過低是膿毒性休克并發(fā)AKI的重要原因。報道[8]稱MAP≥65 mmHg才能保證腎臟有效灌注，維持腎小球濾過的正常功能，這主要與MAP過低影響腎臟自調(diào)節(jié)能力有關(guān)。MAP過低提示人體血流動力學(xué)穩(wěn)定性下降，且心律失常、心率增快也可促進AKI發(fā)生。血清乳酸水平增加病人大多存在灌注不足或缺血缺氧，攝氧量不足會直接干擾氧化磷酸化過程，抑制NADH氧化以及三磷酸腺苷的合成，加重丙酮酸蓄積，而丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的過程中導(dǎo)致NADH再氧化，進而生成NAD+，致使乳酸∶丙酮酸>10∶1，從而出現(xiàn)高乳酸血癥[9]。本研究中合并AKI病人的乳酸水平更高，提示因缺氧、缺血致組織灌注水平下降，是并發(fā)AKI的原因之一。

既往關(guān)于合并糖尿病對膿毒性AKI的報道較少，本研究中合并糖尿病的病人是非糖尿病病人的2.213倍。其可能機制為，糖尿病長期血糖水平過高可以通過對腎臟組織的破壞造成腎功能損害[10]。曹玥等[11]進行的一項動物實驗表明，糖尿病膿毒癥大鼠模型中，高血糖不僅引起腎臟組織損傷，且氧化應(yīng)激更加嚴重，促進了核因子κB的激活，這都是造成合并糖尿病病人AKI發(fā)病率更高的原因。膿毒性休克中進行機械通氣原因多為急性肺損傷，其實質(zhì)是機體炎癥反應(yīng)失控，由此造成呼吸功能障礙以及彌漫性肺實質(zhì)受損。機械通氣預(yù)示著膿毒性休克病人表現(xiàn)氧合指數(shù)下降，出現(xiàn)急性肺損傷。此時炎癥細胞因子大量分泌會造成腎臟損害[12]；腎衰時體液與毒素的蓄積又會引起肺損傷，兩者形成惡性循環(huán)。另有學(xué)者[13]認為，機械通氣時，尤其是正壓通氣，有可能出現(xiàn)回心血量降低、腹內(nèi)壓上升，進而引起腎靜脈壓增加，最終因腎臟灌注下降誘發(fā)AKI。

目前關(guān)于利尿劑在AKI發(fā)生的作用尚未達成共識，但臨床逐漸意識到利尿劑對腎損傷的潛在作用。本研究結(jié)果顯示，呋塞米單日最大劑量是膿毒性休克并發(fā)AKI的獨立影響因素，提示袢利尿劑在促進AKI中可能發(fā)揮著重要作用。袢利尿劑大量運用能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低心輸出量、腎灌注減少，最終誘發(fā)AKI[14]。既往有觀點[15]認為，呋塞米合理運用能夠抑制腎臟管球反饋、促進前列腺素生成使腎血流量上升，通過增加尿液，沖刷腎小管的原理預(yù)防AKI。然而新的觀點[16]認為，袢利尿劑可能以前列腺素介導(dǎo)尿量增加、靜脈擴張的機制降低有效循環(huán)血量，造成GFR、腎血流量下降，最終誘發(fā)AKI。雖然關(guān)于利尿劑在AKI的作用尚未達成共識，但越來越多的證據(jù)表明其大劑量運用時對AKI具有促進作用，因此在對膿毒性休克使用利尿劑時需謹慎選擇給藥劑量。

綜上所述，膿毒性休克病人AKI發(fā)生率較高，獨立影響因素包括合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機械通氣、呋塞米單日最大劑量等，應(yīng)對高危病人及早采取針對性措施以降低AKI發(fā)生。