剖宮產(chǎn)史對(duì)體外受精-胚胎移植治療結(jié)局的影響

陳慧慧，葉錦斌，盧曉聲，習(xí)海濤，趙軍招

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325027

近二十年來剖宮產(chǎn)率在世界范圍內(nèi)不斷上升，我國(guó)的剖宮產(chǎn)率也一直呈上升趨勢(shì)[1]。部分孕婦存在剖宮產(chǎn)指征，但選擇性剖宮產(chǎn)也占據(jù)了較大比例[2]。根據(jù)既往報(bào)道，剖宮產(chǎn)術(shù)后再次自然受孕孕婦的瘢痕子宮可能對(duì)其再妊娠產(chǎn)生影響，增加妊娠并發(fā)癥以及不良治療結(jié)局[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，在不孕癥的婦女中原發(fā)性和繼發(fā)性不孕癥的發(fā)生率分別為1.9%和10.5%[6]。不少瘢痕子宮且繼發(fā)性不孕的患者選擇求助于體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）受孕，受孕方式不同于自然受孕，瘢痕子宮對(duì)IVF-ET受孕和自然受孕妊娠結(jié)局的影響可能存在差異。IVF-ET受孕對(duì)胚胎質(zhì)量的可視化評(píng)估，可更好地闡釋瘢痕子宮對(duì)再次妊娠的影響。本研究通過分析和比較僅有陰道分娩史和有剖宮產(chǎn)史同時(shí)為繼發(fā)性不孕的患者，探討瘢痕子宮對(duì)IVF-ET治療結(jié)局的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2019年1月至12月間于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的IVF-ET患者，根據(jù)既往的分娩史分為僅有陰道分娩史組（292例）和剖宮產(chǎn)史組（311例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①僅有過1次陰道分娩史或者1次剖宮產(chǎn)史；②年齡≤38歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不良妊娠史如反復(fù)流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)史以及引產(chǎn)史；②單側(cè)卵巢切除史，子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮腺肌瘤剔除術(shù)史；③子宮異常，如黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮畸形等；④男方無精癥，使用供精者。

1.2 方法 采取常規(guī)的卵泡期超長(zhǎng)方案或微刺激方案。卵泡期超長(zhǎng)方案：患者于月經(jīng)期第3～5天皮下注射3.75 mg長(zhǎng)效醋酸曲普瑞林（德國(guó)輝凌制藥有限公司），32～38 d后測(cè)定患者血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平，B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜、卵泡的數(shù)量及卵泡大小。當(dāng)垂體達(dá)到脫敏狀態(tài)（FSH＜5 U/L、 LH＜5 U/L、E2＜185 pmoL/L、卵泡直徑≤10 mm、子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm）時(shí)，則使用促性腺激素（gonadotropins，Gn）啟動(dòng)促排卵。根據(jù)患者年齡和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎(chǔ)卵泡（antral follicle count，AFC）等決定Gn啟動(dòng)劑量，促排卵的第5天開始陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，根據(jù)卵泡的生長(zhǎng)情況及性激素水平個(gè)體化調(diào)整Gn用量。微刺激方案：于月經(jīng)第3天口服克羅米芬（CC） 50～100 mg/d或者來曲唑（LZ）2.5～5.0 mg/d，月經(jīng)第5天始每日給予Gn開始促排卵治療，根據(jù)患者的BMI、AFC、卵巢儲(chǔ)備功能等個(gè)體化選擇Gn藥物，給予患者注射用重組人促卵泡素（rFSH，瑞士默克雪蘭諾公司）/注射用尿促卵泡素（uFSH，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）/尿促性腺激素（HMG，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）150～300 U/d，根據(jù)陰道超聲及激素監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整Gn劑量。當(dāng)有2～3個(gè)卵泡直徑≥16 mm，或至少有1個(gè)卵泡的直徑≥18 mm時(shí)，則于當(dāng)天21:00至21:30肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）（珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）3 000～10 000 U。36 h后在陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。經(jīng)常規(guī)IVF/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）方法受精，培養(yǎng)3或5 d后移植1～2個(gè)胚胎。黃體支持自取卵日次日起，口服地屈孕酮片（荷蘭雅培制藥有限公司）20 mg每天兩次；黃體酮膠囊 （上海博賞醫(yī)藥咨詢有限公司）200 mg每天兩次。移植后14 d測(cè)血hCG水平以確定是否妊娠。若hCG ≥25 U/L，繼續(xù)黃體支持至胚胎移植后28 d，行陰道超聲檢查。以經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠，宮內(nèi)妊娠確定后定期復(fù)診隨訪至分娩后6周。

1.3 觀察指標(biāo) 胚胎評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：精卵結(jié)合的次日定義為第1天，第3天受精卵為D3胚胎，第5天胚胎為囊胚。第3天或第5天在超聲引導(dǎo)下行胚胎移植定義為新鮮胚胎移植，未移植的可利用胚胎在患者雙方夫婦知情的情況下行玻璃化冷凍，冷凍胚胎于移植前1天下午解凍，在囊胚培養(yǎng)液中過夜，至第2天上午在超聲引導(dǎo)下行胚胎移植定義為凍融胚胎移植。參考伊斯坦布爾共識(shí)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)卵裂期胚胎（D3胚胎）質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)細(xì)胞數(shù)目、均一性和碎片比例等標(biāo)準(zhǔn)分為4個(gè)等級(jí)，其中1、2級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎（≥6細(xì)胞），3級(jí)以上為可用胚胎，4級(jí)為劣質(zhì)胚胎；參考Gardner評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)囊胚質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)囊胚腔大小和擴(kuò)張程度分為6期，以字母A、B、C對(duì)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cell mass，ICM）和滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞（trophectoderm，TE）進(jìn)行評(píng)分，其中囊胚擴(kuò)張期≥4分且ICM和TE評(píng)分均為B級(jí)以上的為優(yōu)質(zhì)囊胚。胚胎移植24～28 d B超下可見孕囊的胚胎定義為植入胚胎；受精卵在子宮腔外著床發(fā)育的異常妊娠過程定義為異位妊娠；早產(chǎn)定義為妊娠滿28周至不足37周間分娩者；出生體質(zhì)量為350 g或以上的死亡胎兒定義為死胎；活產(chǎn)兒為孕周≥28周，娩出時(shí)具有呼吸、心跳、臍帶搏動(dòng)及隨意肌活動(dòng)四項(xiàng)生命體征之一的新生兒；低出生體質(zhì)量?jī)簽槌錾w質(zhì)量＜2 500 g的活產(chǎn)兒；巨大兒定義為出生體質(zhì)量＞4 000 g的活產(chǎn)兒；出生缺陷定義為出生時(shí)胎兒存在各種結(jié)構(gòu)性畸形或功能性異常；妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離定義為胎盤早剝；正常胎盤附著于子宮體部的后壁、前壁或側(cè)壁定義為胎盤前置；胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量超過500 mL稱為產(chǎn)后出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本情況 2組患者的年齡、BMI、妊娠間隔、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、AFC、不孕因素以及既往失敗周期數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基本情況比較

2.2 2組患者移植胚胎情況 2組間新鮮胚胎移植率、冷凍胚胎移植率、D3胚胎率、囊胚率、優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者移植胚胎情況比較

2.3 2組患者治療結(jié)局比較 僅有陰道分娩史組的胚胎植入成功率明顯高于剖宮產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在成功植入胚胎的患者中，2組患者在單胎、雙胎、流產(chǎn)率、異位妊娠率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者在早產(chǎn)、死產(chǎn)、出生體質(zhì)量、低出生體質(zhì)量?jī)?、巨大兒、出生缺陷、胎盤前置和產(chǎn)后出血間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療結(jié)局比較

2.4 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組并發(fā)癥比較 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組比，子宮憩室、盆腔積液、宮腔分離間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組并發(fā)癥比較[例（%）]

3 討論

近二十年來我國(guó)剖宮產(chǎn)率一直處于較高水平，世界衛(wèi)生組織建議的人群剖宮產(chǎn)率應(yīng)該為10%～15%，但我國(guó)的剖宮產(chǎn)率高達(dá)27%[7]，選擇性剖宮產(chǎn)占據(jù)了較高的比例[8]。在自然妊娠中，瘢痕子宮增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生概率[3-4，9]。

有研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)史可影響體外受精受孕時(shí)胚胎植入成功率，增加了胚胎移植的困難程度[10]，降低了胚胎的平均出生率[2]。但也有研究報(bào)道剖宮產(chǎn)史對(duì)再妊娠的治療結(jié)局無明顯影響[11]。既往關(guān)于瘢痕子宮對(duì)體外受精再妊娠的治療結(jié)局的研究結(jié)果存在一定的差異。因此，本研究控制了胚胎因素，分析剖宮產(chǎn)史對(duì)IVF-ET治療結(jié)局的影響。

本研究中剖宮產(chǎn)史組的胚胎植入成功率明顯低于僅有陰道分娩史組，且剖宮產(chǎn)史組再次移植時(shí)剖宮產(chǎn)并發(fā)癥如子宮憩室、盆腔積液、宮腔分離情況，胚胎植入成功組和胚胎植入未成功組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有研究報(bào)道瘢痕子宮內(nèi)膜瘢痕處有較少的白細(xì)胞和血管形成，不利于胚胎植入與形成[12]，瘢痕子宮形成的局部環(huán)境對(duì)胚胎植入有一定的影 響[13-14]。在已妊娠的患者中，剖宮產(chǎn)史組和僅有陰道分娩史組間的單胎率、雙胎率、流產(chǎn)、異位妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究認(rèn)為，瘢痕子宮妨礙子宮內(nèi)膜蛻膜化以及激發(fā)氧化應(yīng)激引起子宮收縮，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)后再妊娠流產(chǎn)率增高[3，15]。但本研究結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)術(shù)后再妊娠的流產(chǎn)率與僅有陰道分娩史者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與文獻(xiàn)[11，16]報(bào)道相一致。本研究中剖宮產(chǎn)史降低了患者的胚胎植入成功率，但沒有增加流產(chǎn)率。有研究報(bào)道子宮內(nèi)膜瘢痕處蛻膜血管形成不良及胎盤血供不足可能會(huì)影響胎盤的功能，從而導(dǎo)致低出生體質(zhì)量及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[17]。本研究中瘢痕子宮對(duì)治療結(jié)局影響較小或許與較長(zhǎng)的妊娠間隔有一定的關(guān)系。