龔尚紅 曹雨石 鄭小蝶 秦芳怡 杜曉晨 徐巧本

【摘要】 目的：觀察血清瘦素（LP）及可溶性瘦素受體（SLP）在診斷非酒精性脂肪肝（NAFLD）合并肝纖維化中的價(jià)值。方法：選取2018年5月-2019年5月本院收治的72例NAFLD患者作為NAFLD組。同期選擇35例本院門診健康體檢者作為對(duì)照組。根據(jù)非酒精性脂肪性肝纖維化評(píng)分（nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score，NAFLDFS）將NAFLD組分為NAFLD無(wú)肝纖維化組（A組，NAFLDFS<-1.455，45例）與NAFLD伴肝纖維化組（B組，NAFLDFS≥-1.455，27例）。檢測(cè)并比較各組血清LP、SLP、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原、層黏蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）及血清空腹血糖（FBG）;計(jì)算并比較各組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、NAFLDFS及BMI。分析上述血清學(xué)指標(biāo)診斷NAFLD患者合并肝纖維化的價(jià)值。結(jié)果：NAFLD組血清PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG、LP水平及HOMA-IR、BMI均明顯高于對(duì)照組，而血清SLP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;B組血清PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG、LP水平均明顯高于A組，而血清SLP表達(dá)水平明顯低于A組（P<0.05），兩組HOMA-IR、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;LP、SLP診斷NAFLD患者合并肝纖維化的AUC、敏感度及特異度均優(yōu)于PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG。結(jié)論：血清LP及SLP在診斷NAFLD合并肝纖維化方面具有較好的臨床價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 瘦素 可溶性瘦素受體 非酒精性脂肪肝 肝纖維化

The Value of Serum LP and SLP in the Diagnosis of Non-alcoholic Fatty Liver Disease with Liver Fibrosis/GONG Shanghong， CAO Yushi， ZHENG Xiaodie， QIN Fangyi， DU Xiaochen， XU Qiaoben. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 0-064

[Abstract] Objective： To observe the value of serum LP and SLP in the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） with liver fibrosis. Method： A total of 72 patients with NAFLD admitted to our hospital from May 2018 to May 2019 were selected as the NAFLD group. During the same period， 35 healthy subjects were selected as the control group. According to the nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score （NAFLDFS）， the NAFLD group was divided into the NAFLD group without liver fibrosis （group A， NAFLDFS<-1.455， 45 cases） and NAFLD with liver fibrosis group （group B， NAFLDFS≥-1.455， 27 cases）. The levels of serum LP， SLP， PCⅢ， collagen type Ⅳ， LN， HA， FBG of all groups were detected and compared. The HOMA-IR， NAFLDFS， BMI of all groups were calculated and compared. The value of the above serological indexes in the diagnosis of liver fibrosis in NAFLD patients was analyzed. Result： The levels of serum PCⅢ， collagen type Ⅳ， LN， HA， FBG， LP and the HOMA-IR， BMI of the NAFLD group were significantly higher than those of the control group， while the level of serum SLP was significantly lower than that of control group （P<0.05）. The levels of serum PCⅢ， collagen type Ⅳ， LN， HA， FBG， LP of group B were significantly higher than those of group A， while the level of serum SLP was lower than that of group A （P<0.05）， and there were no significant differences in HOMA-IR and BMI between the two groups （P>0.05）. The AUC， sensitivity and specificity of LP， SLP in diagnosis of NAFLD with hepatic fibrosis were superior to PCⅢ， collagen type Ⅳ， LN， HA， FBG. Conclusion： Serum LP and SLP have good clinical value in the diagnosis of NAFLD with liver fibrosis.

[Key words] LP SLP Non-alcoholic fatty liver disease Liver fibrosis

First-authors address： Traditional Chinese Medicine Hospital of Songzi， Songzi 434200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.015

近些年隨著肥胖、糖尿病及代謝綜合征在世界各國(guó)的廣泛流行，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率及患病總?cè)藬?shù)明顯升高，已成為導(dǎo)致慢性肝病發(fā)生的重要病因[1]。雖然多數(shù)NAFLD患者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，但流行病學(xué)調(diào)查顯示仍有10%～20%患者可逐漸發(fā)展成為肝纖維化[2]。早期準(zhǔn)確診斷NAFLD患者是否合并肝纖維化對(duì)于采取及時(shí)的治療措施極為重要，但傳統(tǒng)肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢查結(jié)果易受某些因素影響而出現(xiàn)誤差，故迫切需要尋找新的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素（LP）及可溶性瘦素受體（SLP）在NAFLD發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用[4]。故本研究擬觀察血清LP及SLP在診斷NAFLD患者合并肝纖維化中的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2019年5月本院收治的72例NAFLD患者作為NAFLD組。同期選擇35例本院門診健康體檢者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：NAFLD患者根據(jù)臨床癥狀、肝臟超聲影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];所有患者及體檢者年齡均大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有病毒性肝炎、自身免疫性肝炎;合并有內(nèi)分泌、遺傳代謝疾病者;近期使用激素、護(hù)肝降酶、降血脂等藥物治療。根據(jù)非酒精性脂肪性肝纖維化評(píng)分（nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score，NAFLDFS）將NAFLD組分為NAFLD無(wú)肝纖維化組（A組，NAFLDFS<-1.455，45例）與NAFLD伴肝纖維化組（B組，NAFLDFS≥-1.455，27例）。所有患者及體檢者均知曉本項(xiàng)研究方案并簽訂知情同意書，且研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)各組血清LP、SLP表達(dá)水平;采用放射免疫法檢測(cè)各組血清Ⅲ型前膠原（procollagen typeⅢ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原、層黏蛋白（laminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）表達(dá)水平;采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)各組血清空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、同時(shí)計(jì)算各組胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodel assessment insulin resistance，HOMA-IR）、NAFLDFS及體重指數(shù)（body mass index，BMI）等指標(biāo)。HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5，NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)受損或者糖尿病（是=1，不是=0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板-0.66×白蛋白。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用ROC法分析診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 A組男27例，女18例，平均年齡（41.2±10.8）歲;B組男16例，女11例，平均年齡（40.1±11.5）歲。對(duì)照組男21例，女14例，平均年齡（42.3±11.2）歲。三組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 NAFLD組與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較 NAFLD組血清PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG、LP水平及HOMA-IR、BMI均明顯高于對(duì)照組，而血清SLP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.3 A組與B組相關(guān)指標(biāo)比較 B組血清PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG、LP水平均明顯高于A組，而血清SLP水平明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組HOMA-IR、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 血清學(xué)指標(biāo)診斷NAFLD患者合并肝纖維化的價(jià)值分析 LP、SLP診斷NAFLD患者合并肝纖維化的AUC、敏感度及特異度均優(yōu)于PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG，見表3及圖1。

3 討論

NAFLD患者在逐漸進(jìn)展成終末期肝衰竭的過(guò)程中常合并有肝纖維化現(xiàn)象，早期準(zhǔn)確診斷肝纖維化并采取積極有效的治療措施對(duì)有效阻斷肝硬化及終末期肝衰竭的發(fā)生具有重要意義[6]。肝臟組織穿刺病理學(xué)檢查因存在創(chuàng)傷性、醫(yī)療費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)，難以在臨床廣泛開展。PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA等肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)雖然在脂肪肝診斷及肝纖維化分級(jí)方面具有較好的價(jià)值，但其檢測(cè)結(jié)果易受到肝臟炎癥反應(yīng)的影響[7]。傳統(tǒng)肝臟超聲影像學(xué)檢查則無(wú)法鑒別診斷NAFLD與早期肝纖維化表現(xiàn)[8]。故尋找無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)指標(biāo)診斷NAFLD患者合并肝纖維化仍是目前臨床急需解決的問(wèn)題。

LP是由機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞合成及釋放出來(lái)的脂肪細(xì)胞因子，其不但可調(diào)控食物攝取及能量消耗總量，還在生殖、血管形成、免疫系統(tǒng)防御反應(yīng)等發(fā)揮著十分重要的功能作用[9-11]。此外，LP可有效促進(jìn)胰島素的合成及釋放，從而加快肝臟組織及脂肪酸的氧化反應(yīng)過(guò)程，同時(shí)還可明顯刺激促炎癥介質(zhì)因子的合成及釋放[12-15]。正常情況下人體肝臟組織檢測(cè)不到瘦素的表達(dá)，而當(dāng)肝星狀細(xì)胞被激活活化和出現(xiàn)肝纖維化現(xiàn)象時(shí)，LP表達(dá)水平明顯升高，提示LP在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中占有重要的地位。目前較多研究認(rèn)為，LP在激活活化的肝星狀細(xì)胞呈特異性表達(dá)，進(jìn)而作用于LP受體，通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對(duì)肝臟生理功能及生理代謝過(guò)程產(chǎn)生影響[16-17]。SLP是LP受體在外周血循環(huán)系統(tǒng)中的可溶形式，其與LP呈1︰1結(jié)合且具有可逆性、劑量依賴性及特異性結(jié)合等多種特點(diǎn)。兩者可形成雙向閉合反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，一方面LP合成和釋放入血液循環(huán)系統(tǒng)后通過(guò)肝臟組織內(nèi)的SLP發(fā)揮調(diào)節(jié)作用;另一方面LP又受到SLP的負(fù)性反饋調(diào)節(jié)[18]。SLP是決定外周血液循環(huán)系統(tǒng)中LP總量的關(guān)鍵因素，而SLP低水平表達(dá)是LP抵抗現(xiàn)象的重要標(biāo)志。

NAFLDFS是一種評(píng)估肝臟纖維化嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)性評(píng)分系統(tǒng)，其有效性已得到較多研究的證實(shí)，也得到美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)的推薦使用[19-20]。因此本研究采用NAFLDFS將NAFLD患者分為無(wú)纖維化組和纖維化組進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示NAFLD組血清LP表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05），血清SLP表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;NAFLD伴肝纖維化組血清LP表達(dá)水平明顯高于NAFLD無(wú)肝纖維化組（P<0.05），血清SLP表達(dá)水平明顯低于NAFLD無(wú)肝纖維化組（P<0.05），提示血清LP和SLP可能成為診斷NAFLD患者是否合并肝纖維化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。進(jìn)一步采用ROC法分析LP、SLP及血清學(xué)指標(biāo)診斷NAFLD患者合并肝纖維化的價(jià)值，結(jié)果顯示血清LP、SLP診斷NAFLD患者合并肝纖維化的AUC、敏感度及特異度均優(yōu)于PCⅢ、Ⅳ型膠原、LN、HA、FBG等血清學(xué)指標(biāo)，提示血清LP、SLP診斷NAFLD患者合并肝纖維化的臨床價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，血清LP及SLP在診斷NAFLD患者合并肝纖維化方面具有較好的臨床價(jià)值，值得臨床廣泛應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-03-29） （本文編輯：田婧）