血府逐瘀湯聯(lián)合亞低溫對(duì)急性腦梗死動(dòng)脈溶栓術(shù)后缺血再灌注損傷的保護(hù)作用研究

孫 瑤，李柏霖,胡 楠

0 引言

急性腦梗死(Acute cerebral infarct，ACI)起病較急，致殘率和致死率較高，研究表明，約60%的患者會(huì)有后遺癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1-2]。動(dòng)脈介入溶栓治療雖然療效顯著，但極易引起缺血-再灌注損傷(Cerebral ischemia reperfusion,CIR)，對(duì)患者心血管、消化、呼吸等系統(tǒng)造成極大影響，嚴(yán)重者可造成器官功能障礙，甚至形成不可逆的功能喪失[3]。如何減輕ACI溶栓后CIR是優(yōu)化治療結(jié)局的關(guān)鍵所在。血府逐瘀湯是腦病科常用方劑之一，近年來研究已證實(shí)，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等有著廣泛的藥理作用，能擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量、提高腦細(xì)胞的抗缺氧及損傷能力[4]。研究表明，亞低溫具有神經(jīng)組織的保護(hù)作用，可以防止和減輕腦損傷[5-6]。基于以上理論，本研究探討血府逐瘀湯聯(lián)合亞低溫對(duì)ACI動(dòng)脈溶栓后CIR的保護(hù)作用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2017年6月至2019年6月在我院行動(dòng)脈介入溶栓術(shù)的60例ACI患者作為研究對(duì)象，按照住院號(hào)進(jìn)行編號(hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組30例。對(duì)照組男21例，女9例。年齡50～76歲，平均(62.18±7.54)歲。發(fā)病時(shí)間2～6 h，平均(3.46±0.44)h。既往史：高血壓20例，糖尿病15例，高血脂6例；試驗(yàn)組男20例，女10例。年齡50～78歲，平均(62.44±7.60)歲。發(fā)病時(shí)間2～6 h，平均(3.63±0.45)h。既往史：高血壓24例，糖尿病12例，高血脂10例。兩組患者臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)首次發(fā)病，發(fā)病至溶栓時(shí)間<6 h；(3)有可評(píng)估的神經(jīng)功能缺損；(4)神志清楚，能配合治療和檢測(cè)；(5)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，患者或家屬知曉且簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)難以控制的高血壓，收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg，或高血糖(>22.2 mmol/L)；(2)頭CT或MRI顯示存在出血灶；(3)發(fā)病早期伴有癲癇發(fā)作；(4)嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等臟器功能不全，或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、既往出血性疾?。?5)近期急慢性感染；(6)不宜血府逐瘀湯和(或)亞低溫治療。

1.3 治療方法 參考2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南，根據(jù)病情予動(dòng)脈溶栓治療及常規(guī)治療：(1) 動(dòng)脈溶栓：經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈做Seldinger法穿刺，根據(jù)腦DSA對(duì)相應(yīng)阻塞血管選擇性接近并將微導(dǎo)管置于開口處，當(dāng)發(fā)現(xiàn)阻塞血管時(shí)，在其相應(yīng)的供血?jiǎng)用}處，予尿激酶(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020671)50 U+60 ml 0.9%氯化鈉注射液，40 min內(nèi)滴注完畢，同時(shí)間隔10 min觀察是否再通，觀察到血管再通后立即停止治療；(2)脫水降顱壓；(3)抗心律失常；(4)保護(hù)腦；(5)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制血壓、血糖、血脂，防止感染，維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組予亞低溫治療：應(yīng)用HGT-200Ⅳ型亞低溫治療儀，冰帽溫度設(shè)置為-2～4 ℃，腦溫維持在33～35 ℃，干預(yù)5～7 d。腦溫檢測(cè)：應(yīng)用紅外線耳溫計(jì)測(cè)量鼓膜溫，使鼓膜溫度保持在33～35 ℃。試驗(yàn)組在亞低溫治療基礎(chǔ)上予血府逐瘀湯治療，組方：當(dāng)歸、生地各9 g，桃仁12 g，紅花9 g，枳殼、赤芍各6 g，柴胡3 g，甘草3 g，桔梗4.5 g，川芎4.5 g，牛膝10 g，煎煮400 ml，2次/d，治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) (1)炎癥因子：采集治療前及治療3、7 d外周靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min，收集上層血清置-80 ℃保存。應(yīng)用流式細(xì)胞微球芯片捕獲技術(shù)(CBA技術(shù))檢測(cè)血清白介素-1β(IL-1β)、白介素-10(IL-10)水平，應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。(2)氧化應(yīng)激因子：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)，應(yīng)用硫代巴比妥酸法檢測(cè)丙二醛(MDA)，試劑盒均購自南京森貝伽生物科技有限公司。(3)神經(jīng)功能及顱內(nèi)壓：檢測(cè)治療前及治療3、7 d顱內(nèi)壓(ICP)，應(yīng)用閃光視覺誘發(fā)電位無創(chuàng)檢測(cè)ICP，由相應(yīng)程序自動(dòng)推算無創(chuàng)ICP值。應(yīng)用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考2015年國際腦卒中NIHSS評(píng)分評(píng)估臨床療效[8]?；救篘IHSS評(píng)分降低>90%；顯效：NIHSS評(píng)分降低46%～90%；有效：NIHSS評(píng)分降低18%～45%；無效：NIHSS評(píng)分降低<18%?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子 治療前，兩組血清炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療3、7 d后，兩組血清IL-1β降低(P<0.05)，IL-10、hs-CRP升高(P<0.05)；與同時(shí)間對(duì)照組比較，治療3、7 d后試驗(yàn)組血清IL-1β、hs-CRP降低明顯(P<0.05)，IL-10高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清炎癥因子水平比較

2.2 氧化應(yīng)激因子 治療前，兩組血清氧化應(yīng)激因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療3、7 d后，兩組血清SOD升高(P<0.05)，MDA降低(P<0.05)；與同時(shí)間對(duì)照組比較，治療3、7 d后，試驗(yàn)組血清SOD升高明顯(P<0.05)，MDA低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清氧化應(yīng)激因子水平比較

2.3 神經(jīng)功能及顱內(nèi)壓 治療前，兩組NIHSS和ICP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療3、7 d后，兩組NIHSS、ICP降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與同時(shí)間對(duì)照組比較，治療3、7 d后試驗(yàn)組NIHSS、ICP明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者神經(jīng)功能及顱內(nèi)壓比較

2.4 臨床療效 試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組 (Z=-2.049,P=0.040)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

ACI是目前臨床上常見的急重危病，早期及時(shí)處理與其預(yù)后效果密切相關(guān)[9-12]。ACI治療的主要目的是使閉塞血管盡早再通，盡快恢復(fù)血供及相應(yīng)的神經(jīng)功能[13]。動(dòng)脈溶栓作為治療ACI的主要方法之一，也是目前對(duì)于ACI最先進(jìn)、最有效的治療手段。然而，越來越多的案例出現(xiàn)溶栓后神經(jīng)功能障礙加重，這與梗死區(qū)域CIR相關(guān)。CIR是腦缺血、缺氧后恢復(fù)血流灌注，因產(chǎn)生過多的自由基、脂質(zhì)過氧化物等，加重腦組織損害的一種現(xiàn)象[14]，在心肌梗死、腦梗死中均較為常見。如何有效防止或減輕ACI動(dòng)脈溶栓后CIR已成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性腦梗死與“中風(fēng)”相符合，動(dòng)脈血栓屬于“血瘀證”，“氣行則血行，氣滯則血瘀”，心病日久則氣虛，氣虛則血行乏力或血行乏源，血瘀、痰濁停留，脈絡(luò)阻滯，故多采用活血化瘀方藥來治療，祖國醫(yī)學(xué)對(duì)瘀血證及治法的理論和經(jīng)驗(yàn)由來已久[15]，血府逐瘀湯是治療血瘀證的經(jīng)典方劑，源于清·王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》，方中桃仁破血行滯，紅花活血祛瘀、止痛，為君；赤芍、川芎活血祛瘀，牛膝活血通經(jīng)，祛瘀止痛，引血下行，為臣。生地、當(dāng)歸養(yǎng)血益陰，桔梗、枳殼寬胸行氣，柴胡疏肝解郁，理氣行滯，為佐；甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，血府逐瘀湯具有改善血液流變性、微循環(huán)及血液凝固性，保護(hù)心肌細(xì)胞，增加毛細(xì)血管開放數(shù)量等藥理作用[16-18]。治療性亞低溫被認(rèn)為是目前CIR唯一有效的治療手段，循證醫(yī)學(xué)表明，美國心臟病協(xié)會(huì)、歐洲復(fù)蘇協(xié)會(huì)已將亞低溫療法寫入心肺復(fù)蘇的國際指南中。在腦缺血損傷情況下，由于CIR病理生理?xiàng)l件存在，亞低溫的核心作用在于抑制再灌注后的血管自主調(diào)節(jié)功能障礙，即減少快速充血以及繼發(fā)的血流降低[19]。近年來，諸多研究表明，亞低溫療法對(duì)ACI及CIR的治療確切有效，并獲得廣泛的肯定[20-21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與同時(shí)間對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組血清IL-1β、hs-CRP較低，IL-10較高，表明血府逐瘀湯聯(lián)合亞低溫可以有效抑制炎癥因子的釋放。腦缺血再灌注時(shí)，再缺血灶局部存在大量炎癥因子，且炎癥細(xì)胞激活、浸潤及黏附分子的合成分泌呈一種相互增強(qiáng)相互促進(jìn)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[22]，通過一定的炎癥信號(hào)通路使腦組織由缺血性損傷轉(zhuǎn)向炎癥性損傷[23]。IL-1β是一種很強(qiáng)的致炎因子，在腦缺血時(shí)，其能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使得內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞受體產(chǎn)生，促進(jìn)白細(xì)胞附壁、浸潤。此外，還能間接降低腦血流，加重梗死癥狀。hs-CRP是一種急性實(shí)相蛋白，也是一種非常重要的炎癥細(xì)胞因子，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞表達(dá)受體以及其他功能。IL-10在腦缺血損傷過程中具有抗炎、抗自由基、抗凋亡等多重腦保護(hù)作用。在ACI后IL-10主要通過減少IFN-γ、TNF-α等炎癥因子的合成來抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕腦損傷[24]。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療3、7 d后試驗(yàn)組血清SOD較高，MDA較低，說明血府逐瘀湯聯(lián)合亞低溫能夠抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而抑制MDA產(chǎn)生，減輕其對(duì)腦組織的侵害。SOD是機(jī)體重要的抗氧化物質(zhì)，能夠有效滅活細(xì)胞內(nèi)有害的游離單線態(tài)氧、氧化自由基等，從而保護(hù)細(xì)胞和組織免受損傷[25]。MDA是機(jī)體活性氧作用脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，且大量產(chǎn)生會(huì)加劇細(xì)胞膜損傷，引起DNA、RNA以及蛋白質(zhì)斷裂或變性，產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒作用，引起細(xì)胞凋亡[26-27]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯聯(lián)合亞低溫對(duì)急性腦梗死動(dòng)脈溶栓后缺血再灌注損傷具有良好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。