劉 梓，胡志娟

0 引言

PD-1抑制劑是免疫哨點單抗藥物，腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1抑制劑可以阻斷這一通路，激活T細(xì)胞的攻擊和殺傷功能，通過激活自身的免疫系統(tǒng)來抗癌[1-4]。VEGF拮抗劑阿帕替尼通過高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤組織新血管生成[5-6]。本文報道1例老年男性患者在使用PD-1抑制劑帕博麗珠單抗和VEGF拮抗劑阿帕替尼化療過程中出現(xiàn)的腎病綜合征，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

72歲男性患者，主因肝癌術(shù)后6個月，化療8周，蛋白尿3周于2019年12月26日入院?；颊?個月前因原發(fā)性肝癌行手術(shù)治療，8周前應(yīng)用PD-1抑制劑帕博利珠單抗2 mg/kg靜脈滴注，3周1個療程，共用3次，5周前加用VEGF拮抗劑阿帕替尼250 mg/d。3周前患者出現(xiàn)泡沫尿，查生化：總蛋白74.4 g/L，白蛋白41.2 g/L，肌酐87.0 μmol/L(53～132 μmol/L)，腎小球濾過率76.33 ml/min；尿常規(guī)：潛血1+，蛋白質(zhì)2+，紅細(xì)胞5.92個/HPF。2周前患者出現(xiàn)雙下肢水腫及尿量減少，伴皮膚瘙癢。1周前因癥狀加重，停用帕博利珠單抗和阿帕替尼。既往乙肝病史30余年，未口服抗病毒藥；糖尿病病史12年，應(yīng)用胰島素治療，血糖控制可；發(fā)現(xiàn)血壓升高1月余，口服硝苯地平緩釋片20 mg/d，血壓控制良好。否認(rèn)冠心病、腦梗死等慢性病史，有輸血史；無傷寒、結(jié)核等傳染病史，無外傷史，無過敏史。

入院后輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)數(shù)計數(shù)4.26×109/L，中性粒細(xì)胞1.43×109/L，血紅蛋白127 g/L，血小板計數(shù)123×109/L；尿常規(guī)：潛血±，葡萄糖±，蛋白質(zhì)4+；生化：總蛋白53.6 g/L，白蛋白26.5 g/L，空腹血糖7.49 mmol/L，尿素3.3 mmol/L，肌酐94.6μmol/L(57～111 μmol/L)，腎小球濾過率68.99 ml/min，總膽固醇5.64 mmol/L，三酰甘油1.32 mmol/L；乙肝表面抗體及核心抗體陽性，余均陰性；乙肝DNA熒光定量低于最小檢出量；甲功未見明顯異常；HIV抗體及TP抗體陰性；抗核抗體：1∶100;胞漿型；免疫球蛋白A 4.73 g/L(1.0～4.2 g/L)，余免疫球蛋白及補體未見明顯異常。血清免疫固定電泳、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗-dsDNA抗體和抗核抗體譜均陰性。D-二聚體定量2.1 mg/L FEU；糖化血紅蛋白 7.1%；24 h尿蛋白定量4.09 g，24 h尿量3.3 L，尿蛋白1.24 g/L；尿蛋白電泳：小分子蛋白0.4%，白蛋白46.9%，大分子蛋白52.7%；腹部CT：肝癌術(shù)后改變；膽囊未見明確顯示，腹腔內(nèi)積液。泌尿系超聲：左腎113.9 mm×50.8 mm，右腎110.4 mm×52.5 mm，雙腎結(jié)構(gòu)及雙側(cè)輸尿管未見明顯異常。胸部CT：雙肺下葉斑片狀磨玻璃密度增高影。

診斷、治療及轉(zhuǎn)歸。經(jīng)鑒別診斷后確診為：①腎病綜合征；②2型糖尿??；③高血壓病3級(很高危)；④慢性乙型病毒性肝炎；⑤原發(fā)性肝癌術(shù)后。患者已停用帕博利珠單抗及阿帕替尼。給予培哚普利8 mg，qd，并給予降糖及對癥支持治療。2019年1月8日復(fù)查尿液分析：葡萄糖1+，蛋白質(zhì)2+；24 h尿蛋白定量2.26 g，尿量1.6 L，尿蛋白1.41 g/L；生化：總蛋白55.4 g/L，白蛋白28.8 g/L，肌酐 74.8 μmol/L(57～111 μmol/L)，腎小球濾過率 87.22 ml/min。2020年1月9日，患者病情好轉(zhuǎn)出院。2020年1月30日門診復(fù)查生化：總蛋白72.8 g/L，白蛋白40.0 g/L，肌酐 76.8 μmol/L(57～111μmol/L)，腎小球濾過率 86.28 ml/min；尿液分析：潛血弱陽性，蛋白質(zhì)陰性，24 h尿蛋白定量：0.28 g，尿量2.1 L，尿蛋白0.13 g/L?；颊呋熎陂g尿蛋白及白蛋白水平，見表1。

表1 患者化療期間蛋白尿及白蛋白的變化

2 討論

本文中的患者為老年男性，因原發(fā)性肝癌術(shù)后給予PD-1抑制劑帕博利珠單抗和VEGF拮抗劑阿帕替尼治療。應(yīng)用帕博利珠單抗5周，阿帕替尼2周后出現(xiàn)蛋白尿?；颊吣I病綜合征的發(fā)生時間與帕博利珠單抗、阿帕替尼的應(yīng)用存在明確的相關(guān)性。停用上述2種藥物6周后，患者完全緩解。

Roben等[7]觀察到PD-1抑制劑帕博利珠單抗的不良反應(yīng)主要為乏力、皮疹、瘙癢癥、腹瀉、甲減和甲亢。在KeyNote-021研究[8]中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)與Roben等[7]所觀察到的相似。這兩項研究均未發(fā)現(xiàn)使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗發(fā)生蛋白尿的不良反應(yīng)。本患者應(yīng)用PD-1抑制劑帕博利珠單抗5周后出現(xiàn)蛋白尿，考慮該患者應(yīng)用PD-1抑制劑帕博利珠單抗可能與蛋白尿關(guān)系不大。

VEGF拮抗劑阿帕替尼在臨床Ⅲ期治療胃癌的研究中，觀察到最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，發(fā)生率分別為47.7%(其中3/4級占2.3%)、27.8%、35.2%[9]。在秦叔逵等[10]的研究中，VEGF拮抗劑阿帕替尼的不良反應(yīng)與上述研究結(jié)果相似，蛋白尿的發(fā)生率為41.3%～45.7%，其中3/4 級蛋白尿發(fā)生率為1.4%～3.9%。蛋白尿的發(fā)生時間，Wang等[11]曾報道了1例肝內(nèi)膽管癌患者應(yīng)用阿帕替尼500 mg，qd，口服，5 d后出現(xiàn)顏面水腫，10 d后出現(xiàn)全身水腫的病例。Chen等[12]曾報道了1例直腸腺癌肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用阿帕替尼500 mg，qd，口服(后因高血壓調(diào)整為425 mg，qd)，4個月后因出現(xiàn)蛋白尿而停藥的病例。但大多發(fā)生在服藥后 2 ～3 周，大多數(shù)不良反應(yīng)是一過性或可逆的，且在可控制的范圍內(nèi)[13]。結(jié)合文獻(xiàn)，蛋白尿是VEGF拮抗劑阿帕替尼的常見不良反應(yīng)，但該藥物導(dǎo)致腎病綜合征的報道國內(nèi)外少見。楊香瑜等[14]報道了1例69歲子宮內(nèi)膜癌女性患者加用阿帕替尼250 mg，qd，3周后出現(xiàn)蛋白尿并進(jìn)展為腎病綜合征的病例。馮春景等[15]報道了1例64歲乳腺癌女性患者加用阿帕替尼250 mg，qd，口服，3周后出現(xiàn)蛋白尿并進(jìn)展為腎病綜合征的病例。袁曉剛等[16]報道了1例72歲肺鱗癌男性患者口服阿帕替尼250 mg，qd，約6周后進(jìn)展為腎病綜合征的病例(蛋白尿出現(xiàn)時間不詳)。本例患者應(yīng)用阿帕替尼2周后出現(xiàn)蛋白尿，約5周后蛋白尿加重并進(jìn)一步發(fā)展為腎病綜合征，停藥6周后完全緩解，考慮患者腎病綜合征與VEGF拮抗劑阿帕替尼有關(guān)。

VEGF拮抗劑阿帕替尼引起蛋白尿，一方面可能是阿帕替尼增加了腎小球濾過膜通透性。腎小管內(nèi)皮細(xì)胞有多種VEGF 受體表達(dá)，足細(xì)胞和腎小管內(nèi)皮細(xì)胞之間的跨膜信號傳導(dǎo)維持腎小球結(jié)構(gòu)和功能的完整性，阿帕替尼導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及濾過屏障破壞[17-18]，從而引起蛋白尿。另一方面，可能是阿帕替尼抑制血管內(nèi)皮生長，作用于血管平滑肌的NO釋放減少，從而導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致高血壓和蛋白尿[19]。

多數(shù)腫瘤患者可從VEGF拮抗劑阿帕替尼治療中長期獲益，但忽視蛋白尿則可能會導(dǎo)致腎損傷。應(yīng)用阿帕替尼期間如果發(fā)生>2級的蛋白尿，建議暫停用藥(不超過 2 周)，直至癥狀緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用。如果恢復(fù)用藥后仍然出現(xiàn)>2級的蛋白尿，建議下調(diào)1個劑量單元的阿帕替尼劑量。如果需要第3次調(diào)整劑量，則永久停藥。如果出現(xiàn)腎病綜合征或腎損傷時，應(yīng)立即停藥并給予對癥支持治療。應(yīng)用阿帕替尼最初2個月，應(yīng)每 2周檢查1次尿液分析和/或24 h尿蛋白定量，之后每4周檢查 1次，發(fā)生蛋白尿要及時就醫(yī)。關(guān)于蛋白尿的分級及防治建議見表2。

表2 蛋白尿分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC AE 4.0)和防治建議

VEGF拮抗劑誘發(fā)的蛋白尿目前尚無特殊的治療方案。多數(shù)患者通過下調(diào)劑量或者停藥后即可恢復(fù)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI) 可拮抗血管緊張素抑制NO釋放效應(yīng)，改善腎小球微循環(huán)，可以通過降低腎小管內(nèi)壓力等作用降低尿蛋白，還可通過降低血清中纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)水平來減少動脈血栓的發(fā)生。有部分患者停藥后蛋白尿持續(xù)加重，甚至出現(xiàn)血栓性微血管病變，這類患者的預(yù)后以及是否給予激素或血液透析及血漿置換等治療目前尚有爭議。

綜上，PD-1抑制劑帕博利珠單抗與VEGF拮抗劑阿帕替尼是新型抗腫瘤藥物，仍需密切監(jiān)測其不良反應(yīng)。該病例提示臨床上即使以低劑量應(yīng)用阿帕替尼時仍應(yīng)密切監(jiān)測肝腎功能及尿蛋白，警惕腎病綜合征以及腎損傷的發(fā)生。