高劑量替加環(huán)素致纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常

賴 艷，冉婭娟，魏 來，鄒品文

1 臨床資料

患者,女，52歲，體重64 kg，主因“右下肢腫脹伴雙下肢瘀斑1 d”于2018年2月24日收治入院。患者入院前1 d，無明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫脹，有輕微麻木，無明顯疼痛，腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿，并出現(xiàn)雙下肢彌漫性瘀斑、右肢受壓側(cè)出現(xiàn)水泡，雙下肢局部皮溫較低。入院當(dāng)天外院行雙下肢血管彩超提示：1.右側(cè)大腿皮下組織水腫增厚；2.雙下肢動靜脈血管未見血栓形成，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院要求轉(zhuǎn)院，后患者出現(xiàn)大汗淋漓，呼吸困難，故患者夜間就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診科，急診以“右下肢靜脈血栓形成?”收入ICU。既往史：腰椎間盤突出，余無特殊。

入院查體：T 36.1 ℃，P 150次/min，R 40次/min，BP測不出。神志清醒，呼吸急促，對答欠切題，口齒欠清晰，查體欠合作。全身皮膚黏膜無黃染，頸軟，無抵抗感。叩診雙肺呈清音，呼吸音粗，右下肺可聞及散在濕性啰音，雙肺未聞及哮鳴音，心律齊，無雜音，腹部平坦，無壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及。右下肢明顯腫脹，無凹陷性水腫，雙下肢可見散在瘀斑，右下肢可捫及足背動脈搏動，左側(cè)不能捫及，雙下肢可捫及腘動脈搏動正常。右下肢小腿圍40 cm，右大腿圍51 cm，左側(cè)小腿圍34.5 cm，左大腿圍45 cm。Homans征陰性。雙手可見瘀斑，皮溫偏低。入院檢查：WBC 24.33×109/L，NEUT 94.2%，CRP>200 mg/L，hs-CRP>200 mg/L。PCT 77.29 ng/ml，肌紅蛋白2 240 μg/L，肌酸激酶12 096.0 U/L，BNP13 500 pg/L。急診電解質(zhì)腎功：K+5.75 mmol/L，Na+116.5 mmol/L，Mg2+1.29 mmol/L，肌酐255.6 μmol/L，乳酸10.7 mmol/L，門診指尖血糖：17 mmol/L，血培養(yǎng)涂片見革蘭陽性球菌。心電圖：可疑室上性心動過速，偶發(fā)異位性早搏。入院診斷：①膿毒血癥，膿毒性休克；②右下肢腫脹原因待查：右下肢蜂窩織炎？③多器官功能不全(肝、腎、心)；④橫紋肌溶解綜合征？⑤心律失常；⑥電解質(zhì)代謝紊亂。

治療經(jīng)過：2月24日血培養(yǎng)結(jié)果：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，予以亞胺培南西司他丁500 mg q8h聯(lián)合萬古霉素1 000 mg q12h抗感染、擴容抗休克、保護重要臟器功能等對癥支持治療。追問病史，患者入院1 d前輸注當(dāng)歸、祖師麻、香丹等藥物后出現(xiàn)右下肢腫脹，有輕微麻木，無明顯疼痛，腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿，并出現(xiàn)雙下肢彌漫性瘀斑、右下肢受壓側(cè)出現(xiàn)水泡。經(jīng)治療后，2月27日，患者體溫波動在37.5～38.6 ℃，右下肢腫脹較前無明顯消退，皮溫較高，WBC 12.94×109/L，NEUT 95.4%，PLT 56×109/L，CRP 185.01 mg/L。PCT 28.72 ng/ml。考慮患者感染指標(biāo)有所下降，但右下肢腫脹較前無明顯緩解。經(jīng)會診后將抗感染方案調(diào)整為替加環(huán)素100 mg，q12h，ivgtt，首劑加倍，聯(lián)合莫西沙星0.5 g，qd，ivgtt。病程中患者雙下肢腫脹仍然明顯，多次血培養(yǎng)提示MRSA。3月6日，患者仍有低熱，雙下肢腫脹情況緩解不顯著。INR 1.7，PT 19.9 s，APTT 62.5 s，F(xiàn)IB 1.28 g/L，白蛋白21.7 g/L，PCT 2.26 ng/ml。臨床藥師建議：目前雙下肢腫脹情況緩解不明顯，患者纖維蛋白原下降明顯，考慮可能與替加環(huán)素加倍劑量使用有關(guān)。建議調(diào)整治療方案，將抗感染方案調(diào)整為萬古霉素(1 000 mg q12h)+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4.5 g q8h)治療。停用替加環(huán)素后，患者纖維蛋白原基本恢復(fù)正常，3月8日，凝血象提示，PT 17.9 s，APTT 55 s，F(xiàn)IB 2.12 g/L。經(jīng)積極治療，進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及個體化給藥方案的制定，患者感染有所控制，并于3月23日行感染病灶清除，術(shù)后患者體溫恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)外科繼續(xù)完成抗感染的8周療程?；颊咴谠浩陂g凝血指標(biāo)變化見表1。

表1 患者凝血指標(biāo)變化情況

2 討論

替加環(huán)素是新一代廣譜的甘氨酰環(huán)類抗菌藥物，能克服由細菌外排及核糖體保護所導(dǎo)致的四環(huán)素耐藥性，對常見致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+球菌、G-桿菌、MRSA、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多藥耐藥的鮑曼不動桿菌。目前主要用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎的重癥患者；多重耐藥鮑曼不動桿菌感染和碳青酶烯耐藥腸桿科細菌(CRE)感染。說明書推薦的常用劑量為首劑負荷劑量100 mg，維持量50 mg，q12h；同時，考慮替加環(huán)素的PK/PD?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，治療HAP或VAP時，可增加劑量，維持劑量可達100 mg，q12h；治療考慮是CRE、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)引起的重癥感染可考慮劑量加倍。

患者入院后多次血培養(yǎng)提示存在MRSA，當(dāng)明確致病菌后可給予目標(biāo)治療。2019年CHINET監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素對MRSA的敏感率為93%，提示替加環(huán)素對MRSA保持高敏感?！?018年WSES/SIS-E共識會議建議：皮膚軟組織感染的管理》推薦了萬古霉素、達托霉素、替加環(huán)素和利奈唑胺等可以用于MRSA引起的皮膚軟組織感染。結(jié)合本患者情況，臨床專家會診后，將萬古霉素調(diào)整為替加環(huán)素聯(lián)合莫西沙星抗感染，同時考慮替加環(huán)素在血里濃度較低，替加環(huán)素給予了首劑200 mg，維持100 mg q12h。替加環(huán)素在復(fù)雜皮膚軟組織感染的PK/PD指標(biāo)為：AUC0～24/MIC≥17.9，但有研究表明，在重癥感染患者中，給予劑量的MIC值為0.5 mg/ml時，只有25%的患者PK達標(biāo)，而當(dāng)MIC≥1 mg/ml時，只有不到10%的患者能夠達標(biāo)[1]。一項重癥患者群體藥動學(xué)研究表明，替加環(huán)素常規(guī)劑量即可達到腹腔感染及HAP的AUIC目標(biāo)值6.95和4.5，而對于皮膚及軟組織感染的AUIC 靶值17.9，需給予較高劑量的替加環(huán)素[2]。重癥患者中，使用高濃度的替加環(huán)素可以獲得較為滿意的血漿濃度和PK達標(biāo)率[3]，和治療成功關(guān)聯(lián)較大，當(dāng)然也需要進一步的臨床研究證實。

替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，以惡心、嘔吐和腹瀉多見。雖然說明書未提及替加環(huán)素所致凝血功能障礙的不良反應(yīng)，但有部分病例報道了該藥可能引起凝血功能障礙，甚至威脅生命[4]。結(jié)合本病例，分析其不良反應(yīng)發(fā)生的原因。

2.1 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價 該患者為合并多系統(tǒng)MRSA感染的重癥患者，2月27日給予替加環(huán)素首劑200 mg，維持劑量100 mg q12h聯(lián)合莫西沙星 0.5 g qd抗感染后，使用該方案抗感染的第4天，患者出現(xiàn)進行性的凝血功能異常，表現(xiàn)為纖維蛋白原FIB下降，APTT、PT延長，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有明確的時間關(guān)系；3月6日停藥后3 d，患者纖維蛋白原恢復(fù)正常，不良反應(yīng)有好轉(zhuǎn)，而用藥后發(fā)生的凝血功能障礙，符合文獻報道。同時該患者入院以后，肝功能正常，因此可以排除因肝功能不全導(dǎo)致凝血因子合成減少而引起的凝血功能障礙；患者未發(fā)生出血，可以排除隱性失血導(dǎo)致的凝血功能異常。因此，根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價原則[5]，考慮為替加環(huán)素導(dǎo)致的以纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常，評價為“很可能”。

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)的原因分析 患者因“膿毒血癥膿毒性休克；右下肢腫脹原因待查”入院,經(jīng)ICU 血濾治療后肌酐恢復(fù)正常水平，但腎臟仍可能有一定不可逆損傷；腎臟排泄雖然為替加環(huán)素的次要排泄形式，尤其是肝代謝及腎排泄藥物的能力下降，更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。其次，患者雙下肢水腫明顯，白蛋白一直處于較低水平(20～22 g/L)，替加環(huán)素蛋白結(jié)合率較高，約為71%～89%，低蛋白血癥狀態(tài)使得患者體內(nèi)的游離替加環(huán)素增多，引起藥物不良反應(yīng)的可能增大。此外，該患者超劑量使用替加環(huán)素治療MRSA引起的復(fù)雜皮膚軟組織感染和血流感染，也可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率增大。而有研究顯示，替加環(huán)素的用藥劑量和用藥時間與FIB水平的下降程度相關(guān)聯(lián)，劑量越大，時間越長，F(xiàn)IB水平下降越明顯[6]。

2.3 替加環(huán)素引起以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙發(fā)生機制的探討 目前替加環(huán)素引起凝血功能異常的機制尚不明確。替加環(huán)素引起的凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為FIB的明顯下降。FIB是一種由肝臟薄壁組織細胞合成的具有凝血功能的急性期蛋白質(zhì)，是內(nèi)源性、外源性凝血共同途徑的組成部分，其在血漿中的正常濃度為2.0～4.0 g/L，F(xiàn)IB水平下降可以導(dǎo)致廣泛的凝血異常(TT、APTT、PT延長)和出血傾向。體內(nèi) FIB 水平下降主要見于肝功能障礙、活動性出血、酸中毒和低體溫等情況，但是替加環(huán)素引起纖維蛋白原下降的機制尚不清楚。替加環(huán)素作為廣譜抗菌藥物，其藥物結(jié)構(gòu)與四環(huán)素相似，替加環(huán)素可能會通過影響破壞結(jié)腸和末端回腸的腸道菌群，而抑制維生素K生成或者直接干擾維生素K在肝臟活化凝血因子的作用，使凝血酶前體蛋白不能正常羥化為凝血酶原,從而導(dǎo)致抗生素相關(guān)的凝血功能障礙[7-8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中，替加環(huán)素對纖維蛋白原的影響并非通過與凝血系統(tǒng)的相互作用，超劑量的替加環(huán)素可引起肝細胞活力快速降低，因此，推測大劑量的替加環(huán)素可能通過影響體內(nèi)肝臟功能而引起凝血功能異常[9]。此外，基因敏感性可能也是替加環(huán)素引起纖維蛋白原降低為主的凝血功能障礙的原因，這是基于miRNA對纖維蛋白原基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[10]。研究顯示，膿毒癥患者血清miR-122的水平與血清APTT、FIB和抗凝血酶III水平相關(guān)，凝血異常的患者miR-122水平升高[11]。纖維蛋白原基因的表達受包含肝細胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的近端啟動子的活性控制，這些近端啟動子包括影響急性期炎癥刺激而影響纖維蛋白原轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。替加環(huán)素或其代謝產(chǎn)物很有可能是在某些分子途經(jīng)直接阻斷纖維蛋白原的合成，可能與遺傳易感性有關(guān)。替加環(huán)素通過比四環(huán)素更有效地結(jié)合30S核糖體亞基來抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，與多西環(huán)素一樣都可以抑制細胞因子TNF-α、IL1β和IL-6，且抑制作用比多西環(huán)素更強[12-13]。IL-6通過作用于 FIB基因的STAT3位點，增加纖維蛋白原的表達水平；IL1、IL4、IL10、IL13和TNF-α則抑制纖維蛋白原合成。替加環(huán)素及其代謝物可能通過影響細胞因子水平或作用位點，影響FIB基因的表達。

3 小結(jié)

替加環(huán)素發(fā)生的以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙，常發(fā)生在給藥后前幾天，通常停藥后凝血指標(biāo)可以迅速恢復(fù)正常。因此，在替加環(huán)素的使用中，應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，避免超劑量和長療程使用，特別是伴有肝腎功能不全的重癥患者，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測各項凝血指標(biāo)。如果發(fā)生凝血功能障礙，應(yīng)立即停藥，若FIB<1.2 g/L，應(yīng)及時給予冷沉淀或FIB等進行及時的對癥處理[4]。