賈欣睿，宋繼權(quán)*，吳劍波*，謝 君，謝博宇

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢，430071）

增生性瘢痕（hypertrophic scar,HS），是病理性瘢痕的一種類型。它的形成與皮膚受到損傷后，局部炎癥因子上調(diào)，引起真皮網(wǎng)狀層成纖維細(xì)胞增生、膠原蛋白沉積有關(guān)[1]。HS在形成過(guò)程中不僅會(huì)影響患者的外在美觀，還可能會(huì)帶來(lái)疼痛、引起關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等困擾，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[2]。通常引起HS的原因有燒傷、痤瘡、手術(shù)、外傷等。目前常用的治療方法有單純藥物治療、單純激光治療、多激光聯(lián)合治療和激光聯(lián)合藥物治療。由于單純的藥物治療和激光治療存在一定的局限性或副作用，多種激光聯(lián)合或激光與藥物聯(lián)合的治療也許是新的切入點(diǎn)。本文主要比較分析近三年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的激光治療HS的方法及療效，以期為將來(lái)治療HS提供新的思路。

1 增生性瘢痕的形成

正常情況下，傷口的愈合涉及較多的細(xì)胞、細(xì)胞因子，它們?cè)谟系倪^(guò)程中發(fā)揮不同的作用。在炎癥階段，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞會(huì)向傷口聚集。在增殖階段，巨噬細(xì)胞釋放的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子‐β(transforming growth factor β，TGF‐ β)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet-derived growth factors，PDGF)等可以促使成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)。在重塑階段，III型膠原逐漸被I型膠原取代，形成瘢痕組織[3]。而HS的形成則被認(rèn)為與愈合過(guò)程中炎癥、增殖和重塑這三個(gè)階段出現(xiàn)紊亂有關(guān)[4]。

2 單一激光治療

2.1 單一激光治療增生性瘢痕的可能機(jī)制

激光用于治療HS，其主要原理是利用激光對(duì)皮膚產(chǎn)生的局部熱效應(yīng)破壞血管，刺激局部瘢痕修復(fù)過(guò)程中膠原蛋白的重塑，引起相應(yīng)細(xì)胞因子的釋放，這些細(xì)胞因子的改變從而對(duì)瘢痕形成的過(guò)程產(chǎn)生調(diào)節(jié)，從而達(dá)到治療的目的[1,5]（如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類降解結(jié)締組織的酶，經(jīng)點(diǎn)陣CO2激光治療后MMP-1、MMP-9的表達(dá)顯著上調(diào)[6,7]）。

2.2 單一激光治療的臨床應(yīng)用

單一激光在HS治療中的應(yīng)用主要有脈沖染料激光（pulsed dye laser,PDL）、CO2激光、Nd:YAG 激光等。Radmanesh等人對(duì)通過(guò)比較點(diǎn)陣CO2激光（功率=30瓦，脈沖能量=50 mJ，密度=200點(diǎn)/ cm2）和PDL（能量9 J/ cm2，光斑直徑為5mm）發(fā)現(xiàn)，二者對(duì)HS都有明顯的療效。點(diǎn)陣CO2激光治療后患者溫哥華瘢痕量表(vancouver scar scale,VSS)的評(píng)分改善率較PDL高，且點(diǎn)陣CO2激光對(duì)存在色素沉著和皮膚有色病變的瘢痕療效比PDL好[8]。而PDL與超脈沖點(diǎn)陣CO2激光相比，卻擁有著創(chuàng)傷小、疼痛反應(yīng)輕、皮損恢復(fù)快的特點(diǎn)，適合用于疼痛耐受性差的人群和HS早期的預(yù)防[9]。Adam J.Wulkan等人發(fā)現(xiàn)，400～800 μm，密度11%的非剝脫Er:YAG激光對(duì)燒傷導(dǎo)致的HS的厚度、血管分布、顏色和柔韌性都有明顯的治療效果[10]。與Nd:YAG激光相比，點(diǎn)陣CO2激光對(duì)HS有更明顯的改善，但在接受點(diǎn)陣CO2激光治療后的患者中，出現(xiàn)的不良反應(yīng)的患者較Nd:YAG多，皮損多表現(xiàn)為紅斑、水腫、放電樣疼痛[11]。單一激光在治療HS上均有較好的效果，但也有不足之處，若合理地將各類激光進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可能會(huì)在療效和減輕副作用方面有所增益。

3 多種激光聯(lián)合治療

3.1 多種激光聯(lián)合治療增生性瘢痕的可能機(jī)制

近年研究發(fā)現(xiàn)，激光聯(lián)合應(yīng)用可能是通過(guò)多種波長(zhǎng)的刺激將激光和皮膚的相互作用最大化，靶向激活瘢痕組織中不同的生色團(tuán)，從而對(duì)增生性瘢痕的治療效果產(chǎn)生積極影響[12]。如波長(zhǎng)為2940nm的 Er:YAG激光能精確地剝脫角質(zhì)層，減少熱損傷，愈合時(shí)間快，更少引起紅斑和色素沉著等不良反應(yīng)[13]。CO2激光（波長(zhǎng)10 600 nm）則利用其對(duì)水的瞬間加熱作用引起局部皮膚的凝結(jié)和壞死，此外其熱效應(yīng)也能促進(jìn)組織的修復(fù)[13]。點(diǎn)陣激光可以在皮膚表面產(chǎn)生許多微治療區(qū)而不損傷周圍的組織，治療區(qū)表皮和真皮可以快速愈合，如今Er:YAG 激光、CO2激光均有點(diǎn)陣模式[14]。不同類型的激光到達(dá)皮膚的深部不同、產(chǎn)生的熱能不同，結(jié)合各類激光的特點(diǎn)對(duì)HS進(jìn)行聯(lián)合治療或許是不錯(cuò)的選擇[15]。

3.2 多種激光聯(lián)合治療增生性瘢痕的臨床應(yīng)用

一項(xiàng)研究將點(diǎn)陣Er:YAG激光和PDL聯(lián)合治療，在第1周第1天使用PDL治療（能量10～15 J/cm2，脈寬1.5～2.0 ms，頻率1.5 Hz，光斑直徑7 mm）；第2周第1天進(jìn)行點(diǎn)陣Er:YAG激光治療（能量5～50 mJ，光斑密度49～256 PPA），每月進(jìn)行1次治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效較單純使用PDL好[16]。此外，IPL結(jié)合剝脫點(diǎn)陣CO2激光治療HS與單獨(dú)使用CO2激光相比，二者聯(lián)合應(yīng)用使大多數(shù)瘢痕得到更為明顯的改善[12]。楊德勇等將窄譜強(qiáng)脈沖光（能量6～8 J/cm2，脈沖寬度12～15 ms，波長(zhǎng)500～600 nm，光斑面積3 cm2）與點(diǎn)陣CO2激光（激光波長(zhǎng)10 600 nm，頻率300 Hz，f=100 mm手具，能量40～70 mJ/cm2，間距2～3，點(diǎn)陣覆蓋率3%～5%）治療聯(lián)用比單用窄譜強(qiáng)脈沖光對(duì)HS更有改善效果[17]。這可能與聯(lián)合治療后引起患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、Ⅲ型前膠原氨基端肽水平的降低，從而起到修復(fù)瘢痕的作用[18]。2019年，陳琨等人使用IPL聯(lián)合點(diǎn)陣Er:YAG激光對(duì)兒童外傷后瘢痕進(jìn)行治療，點(diǎn)陣Er:YAG激光治療（2 940 nm）在IPL治療之后即刻進(jìn)行。二者聯(lián)用不僅有效，還可以減少治療的總次數(shù)，但對(duì)于瘢痕厚度＞5 mm 的嚴(yán)重HS效果尚不明顯[19]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，盡管長(zhǎng)脈沖Nd:YAG激光與點(diǎn)陣CO2激光對(duì)HS均有不錯(cuò)的改善，但二者在同一療程中聯(lián)用并沒(méi)有顯著增加療效，反而副作用更大[20]。此外，Ouyang等人將PDL聯(lián)合超脈沖CO2點(diǎn)陣激光與單獨(dú)使用PDL治療未成熟的HS進(jìn)行比較，對(duì)照組采用595 nm PDL（能量密度7～15 J/ cm2，脈寬1.5-3 ms，光斑直徑7 mm）。治療組根據(jù)瘢痕的形狀和面積確定點(diǎn)陣CO2激光參數(shù)（能量30～50 mJ，頻率300 Hz，密度5%），PDL參數(shù)與對(duì)照組相同。結(jié)果顯示，兩種激光聯(lián)合有治療效果，但僅使用PDL治療后的VSS評(píng)分（VSS總分，黑色素，身高，血管和柔韌性）下降幅度比二者聯(lián)用更大[21]。這些研究說(shuō)明多種激光聯(lián)用，在某些情況下對(duì)HS的治療比單一激光的治療有更好的效果，但聯(lián)用激光類型的選擇或參數(shù)的設(shè)置會(huì)影響預(yù)后效果，甚至弱于單一激光的療效，并帶來(lái)更多不良反應(yīng)。如何調(diào)整激光聯(lián)合方案、參數(shù)選擇能夠增加療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生還值得進(jìn)一步探討。

4 激光聯(lián)合藥物治療

4.1 激光聯(lián)合藥物/自體成分治療增生性瘢痕的可能機(jī)制

激光聯(lián)合藥物治療通常使用的是已經(jīng)在臨床上局部治療有一定效果的藥物，如生長(zhǎng)因子（TGF‐β、粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子和血小板衍生因子）、5-氟尿嘧啶、類固醇皮質(zhì)激素、A型肉毒毒素和硅酮凝膠等[22-25]。除此之外，有些中藥成分也被證明具有治療HS的作用[26]。最近的研究指出，血管緊張素II和血管緊張素II的1型受體可以刺激HS的形成，因此血管緊張素II受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑也可能起到抑制HS的作用[27]。角質(zhì)層是大多數(shù)藥物經(jīng)皮滲透的屏障，激光可以通過(guò)其直接剝脫、光機(jī)械波擊穿和光熱效應(yīng)的機(jī)制促進(jìn)藥物的滲透[13]。

表1 單一激光應(yīng)用的療效

表2 多種激光聯(lián)合應(yīng)用的療效

4.2 激光聯(lián)合藥物治療增生性瘢痕的臨床應(yīng)用

目前對(duì)于激光聯(lián)合類固醇皮質(zhì)激素注射的研究較多，如將595 nm PDL與復(fù)方倍他米松注射液局部注射聯(lián)合，1 565 nm 非剝脫點(diǎn)陣激光(能量10～70 mJ，能量密度50～500 J/cm2)與醋酸曲安奈德注射聯(lián)合，1 550 nm Er:YAG激光（能量50 mJ，能量密度40 J/cm2）和局部曲安奈德注射聯(lián)合治療[28-30]。上述方案對(duì)HS的治療效果均較單純使用激素好，且患者的滿意度更高。點(diǎn)陣CO2激光（波長(zhǎng)：10 600mm，能量40～60mJ，光斑直徑100 mm）結(jié)合皮損處局部注射曲安奈德對(duì)瘢痕的改善可能與激光聯(lián)合激素能夠降低瘢痕組織中TGF‐β1表達(dá)水平有關(guān)[31]。2019年，戴杏等的研究發(fā)現(xiàn)，皮損內(nèi)注射A型肉毒毒素（皮損內(nèi)及周圍注射A型肉毒毒素(40 U/ml)至皮損輕微發(fā)白）15天后，使用超脈沖點(diǎn)陣CO2激光（能量60～70 m J,點(diǎn)間距1 mm，1次/月,共3次）治療對(duì)HS處疼痛、瘙癢的改善較單一使用點(diǎn)陣CO2激光/A型肉毒毒素好，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，治療后VSS評(píng)分也比單純藥物或單純激光下降更快[32]。和單一使用點(diǎn)陣CO2激光治療相比，點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合硅酮凝膠噴霧劑治療HS具備更高的臨床價(jià)值，不僅對(duì)瘢痕有明顯的改善，還能減少患者瘙癢、疼痛等并發(fā)癥的產(chǎn)生[33]。Er:YAG激光（能量密度12～50 J/cm2,波長(zhǎng)50～200μm，密度11.5%）配合硅酮凝膠可以減少患者治療后皮膚出現(xiàn)紅斑和色素沉著的情況[34]。IPL聯(lián)合硅凝膠貼外貼治療也比IPL或凝膠貼單一治療對(duì)HS紅斑的治療效果要好[35]。

激光聯(lián)合藥物治療對(duì)HS有效，甚至較單純激光或藥物治療對(duì)HS的改善更強(qiáng)，副作用更少。近年來(lái)有更多新的研究嘗試不同的藥物治療HS且有治療效果，如纈沙坦、維拉帕米、1,4-二氨基丁烷、維生素D等[36-39]。亦可不局限于激光聯(lián)合某一種藥物，如將曲安奈德和5-氟尿嘧啶聯(lián)用[40]。這些新的嘗試為減少激光聯(lián)合藥物治療HS的不良反應(yīng)、優(yōu)化治療效果創(chuàng)造了更多可能。

5 其 他

自體脂肪具有好提取、易操作、無(wú)排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，隨著臨床應(yīng)用的開(kāi)展，不僅可以通過(guò)填充改善面部輪廓的異常，還能夠促進(jìn)面部組織的再生和重塑，有效減少HS的形成[41]。黃振等人聯(lián)合應(yīng)用自體脂肪注射和點(diǎn)陣CO2激光（波長(zhǎng) 10 600nm，能量密度40～50mJ/cm2，功率10～50W，覆蓋率8%）對(duì)燒傷后的HS進(jìn)行治療，聯(lián)合組較單獨(dú)應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光組明顯減輕患者瘢痕的疼痛和瘙癢的癥狀，對(duì)瘢痕的厚度、質(zhì)地及充血情況較好的改善[42]。自體脂肪移植可能為瘢痕區(qū)域提供脂肪來(lái)源干細(xì)胞（adiposederived stem cell,ADSC），使用點(diǎn)陣CO2激光后，能夠刺激ADSC的增殖分化并分泌多種蛋白酶及各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而對(duì)瘢痕組織起到了修復(fù)作用[43]。此外，自體血小板血清（platelet-rich plasma，PRP）可能通過(guò)觸發(fā)TGF‐β1信號(hào)的負(fù)反饋機(jī)制而抑制HS中成纖維細(xì)胞結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）和CTGF基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)改善HS[44]。但目前PRP與激光治療聯(lián)用治療HS暫未見(jiàn)報(bào)道。

6 小 結(jié)

HS激光的治療已經(jīng)不僅僅局限在某種單一的激光，激光的聯(lián)合治療逐漸成為研究與應(yīng)用的趨勢(shì)。在激光治療HS方面，目前關(guān)于安全性有效性的研究較多，但對(duì)于合適的參數(shù)和如何影響相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的研究還較少。聯(lián)合治療能夠?yàn)榛颊邘?lái)更好的體驗(yàn)與療效，如何根據(jù)HS形成的機(jī)制尋找有效的藥物，選擇高效、低副作用的激光與藥物聯(lián)合搭配，會(huì)為HS的治療帶來(lái)新的可能。激光聯(lián)合治療或許還能夠針對(duì)瘢痕形成的病因，尋找更優(yōu)的聯(lián)合方案和參數(shù)選擇，對(duì)HS進(jìn)行有針對(duì)性的、精準(zhǔn)的治療。