針對乳腺癌內(nèi)分泌治療后不良反應(yīng)的經(jīng)方及時方的臨床應(yīng)用

馬蘭 王文萍 喻明 蔣岫兵

摘要：近年來，乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療中的臨床獲益越來越高，但同時內(nèi)分泌治療所帶來的不良反應(yīng)也嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康，影響其治療的依從性。目前，中醫(yī)在此領(lǐng)域的臨床研究與日增多，通過檢索并整理近5年文獻資料，試述中藥在改善內(nèi)分泌藥物所導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期綜合征、骨代謝異常、血脂異常3類不良反應(yīng)領(lǐng)域的臨床研究近況，希望對臨床醫(yī)家能有所裨益。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;內(nèi)分泌治療;中藥;類圍絕經(jīng)期綜合癥;骨代謝異常;血脂異常;不良反應(yīng)

中圖分類號：R737.9 文獻標(biāo)志碼：B 文章編號：1007-2349（2021）05-0045-05

乳腺癌位居全球女性惡性腫瘤發(fā)病之首，嚴(yán)重危害了女性的身心健康，且近年來乳腺癌的發(fā)病率逐年攀升并有呈年輕化趨勢[1]。大約50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴型[2]，需要長期內(nèi)分泌治療。臨床常見的內(nèi)分泌藥物大致分為4大類：（1）芳香化酶抑制劑（AIs）：代表藥物為依西美坦及來曲唑。（2）激素受體拮抗劑：代表藥物他莫昔芬[3]（TAM）。（3）促黃體生成素釋放激素類似物：代表藥物戈舍瑞林（4）（諾雷德）。（4）孕激素類似物：代表藥物甲孕酮、甲地孕酮[5]。內(nèi)分泌藥物在通過降低體內(nèi)雌激素水平來發(fā)揮抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移作用的同時，由于雌激素水平的驟然減少擾亂了人體正常的內(nèi)分泌環(huán)境，出現(xiàn)一系列諸如類圍絕經(jīng)期綜合征、骨代謝異常、血脂異常等不良反應(yīng)[4]，中醫(yī)對于此的臨床研究頗有建樹，現(xiàn)分述如下。

1 類圍絕經(jīng)期綜合征

隨著血中雌激素水平的降低，大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-兒茶酚雌激素水平也隨之下降，造成中樞植物神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂[5]，從而出現(xiàn)一系列情志抑郁或急躁易怒、潮熱汗出、心悸失眠等類圍絕經(jīng)期癥狀。西醫(yī)對此多采用他5-羥色胺再吸收抑制劑（如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等）及谷維素片等針對圍絕經(jīng)期綜合征的對癥治療。但并未考慮到乳腺癌患者本身的疾病進展和治療狀態(tài)及體質(zhì)的特殊性。中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)之中“經(jīng)斷前后諸證”、“臟躁”、“百合病”等范疇，筆者結(jié)合乳腺癌患者的臨床分期、治療進展及臨床表現(xiàn)側(cè)重的不同，大致分為以情緒異常、發(fā)熱汗出、不寐為主的3類癥候群：

1.1 以情緒異常為主癥候群的治療 臨床表現(xiàn)以情緒抑郁或喜怒無常，喜太息、胸脅脹滿或痛等為主。臨床上，患有乳腺癌的患者大多有情緒異常病史，而同時內(nèi)分泌藥物抑制雌激素的分泌，造成體內(nèi)雌激素水平低下，引起植物神經(jīng)紊亂，因此患者多出現(xiàn)精神心理上的改變。

1.1.1 逍遙散加減治療 逍遙散出自《太平惠民合劑局方》：“血虛勞倦，五心煩熱，肢體疼痛，頭目昏重，心忪頰赤，口燥咽干，發(fā)熱盜汗，減食嗜臥，及血熱相搏，月水不調(diào)，臍腹脹痛，寒熱如瘧。又療室女血弱陰虛，榮沖不和，痰嗽潮熱，肌體羸瘦，漸成骨蒸”。是由《傷寒論》中的疏肝理脾功效的四逆散去枳實加用當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、生姜、薄荷、甘草而成，具有養(yǎng)血疏肝健脾之效。巫佳[6]根據(jù)逍遙散化裁，自擬安更湯，去逍遙散中薄荷、生姜，加入太子參、川芎、制香附、郁金、木香、枳殼、半夏、青皮、合歡皮、大棗、浮小麥以增強其理氣健脾之功。同時選取48例接受內(nèi)分泌治療后，出現(xiàn)類更年期癥狀的乳腺癌患者，中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛型;對照組口服逍遙丸治療，試驗組予安更湯加減治療。結(jié)果顯示：治療后試驗組的情緒抑郁或喜怒無常、喜太息、神疲乏力、納少、腹脹、四肢倦怠等癥狀較對照組顯著改善（P<0.05），且在Karnosfky評分方面優(yōu)于對照組（治療組：80.21±4.032 vs 對照組：76.46±5.413，P<0.05）。

1.1.2 半夏瀉心湯加減治療 《傷寒論》稱半夏瀉心湯“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與也，宜半夏瀉心湯”;《金匱要略》論其“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”。具有調(diào)肝脾、平寒熱的功效。強睿[7]在原方的基礎(chǔ)上，將人參易為黨參，以防滋膩礙胃，又加入肉桂、百合、知母、浮小麥以清心養(yǎng)心，交通心腎。適用于II～III期已進行放化療，正氣不足，脾胃虧虛，同時進行了內(nèi)分泌治療，肝脾不合，心腎不交的乳腺癌患者。強睿選取60例正在服用TAM或來曲唑的II～III期乳腺癌患者，根據(jù)病情需要患者均接受術(shù)前新輔助化療或術(shù)后放化療，對照組予以谷維素對癥治療，治療組予以半夏瀉心湯加減治療。5W后，治療組患者的PS及Kupperman評分總有效率均較對照組有顯著改善（93.33% vs 50.00%，P<0.05）。

1.2 以發(fā)熱汗出為主的癥候群的治療 臨床主要以潮熱盜汗、腰膝酸軟、五心煩熱等臨床表現(xiàn)為主?，F(xiàn)代研究表明[8]：去甲腎上腺素可影響下丘腦體溫中樞的調(diào)節(jié)，但去甲腎上腺素的生成受到兒茶酚胺及β-內(nèi)啡肽的抑制，內(nèi)分泌藥物降低了體內(nèi)的雌激素水平，進而降低了體內(nèi)兒茶酚胺及β-內(nèi)啡肽水平，導(dǎo)致去甲腎上腺素濃度上升，從而出現(xiàn)潮熱盜汗等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為腎虛是發(fā)生本病的病理基礎(chǔ)。

1.2.1 六味地黃丸加減 六味地黃丸出自錢乙的《小兒藥證直訣》：“治腎怯失音，囟開不合，神不足，目中白晶多，面色白等方”。為滋補肝腎的代表方劑，其中“三補”以清補肝脾腎三臟之陰，“三瀉”清瀉虛熱，使補而不滯。王瑞平[9]自擬滋水涵木方，六味地黃丸中丹皮換用地骨皮，在滋肝腎之陰的同時治療有汗之骨蒸，加用地錦草、紫草等清熱抗癌之品及焦三仙等顧護脾胃之品，并選取60例接受AIs治療后出現(xiàn)經(jīng)斷前后諸證的患者，近1月內(nèi)未接受其他治療，且中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證;對照組予以常規(guī)AIs藥物治療，試驗組與此基礎(chǔ)上予以滋水涵木方中藥治療。結(jié)果顯示：滋水涵木方不僅有效改善了患者的Kupperman、FACT-B評分，顯著緩解了潮熱汗出等肝腎陰虛證，提高了患者的KPS（治療前：78.97±7.24 vs 治療后：82.07±7.26，P<0.01）評分，提高了患者的免疫力。晏子[10]自擬調(diào)更湯，即在六味地黃的基礎(chǔ)上加入白芍、當(dāng)歸、川芎、香附等疏肝活血中藥，以加強滋補肝腎之功，用于術(shù)后接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)類更年期癥狀的患者，與空白對照組相比，口服調(diào)更湯治療組患者的潮熱汗出，眩暈、疲乏等癥均顯著改善（P<0.01）。

1.2.2 丹梔逍遙散加減 丹梔逍遙散即逍遙散加丹皮、梔子，出自《驗方家秘》“治肝家血虛火旺，頭痛目眩，頰赤口苦倦怠煩渴，抑郁不樂。兩脅作痛，寒熱少腹重墜，婦人經(jīng)水不調(diào)，脈弦大而虛”。臨床常用此方疏肝健脾，養(yǎng)血清熱，二仙湯由近代醫(yī)家張伯納所創(chuàng)的具有溫腎陽、補腎精、清虛熱功效的方劑，由仙茅、淫羊藿、巴戟天、當(dāng)歸、黃柏、知母6味藥組成，裴俊文[11]選取60例內(nèi)分泌治療≥6個月并出現(xiàn)類更年期綜合癥乳腺癌患者60例，辨證為肝郁腎虛型，對照組予以谷維素片對癥治療，試驗組予以丹梔逍遙散合二仙湯口服，4W后，試驗組與對照組的相比，Kupperman評分（17.79 ±5.06 vs 13.04 ±4.38，P<0.05）、治療前后中醫(yī)證候評分（4.98 ±2.27 vs 8.04 ±3.09，P<0.05）均較前有顯著改善。

1.2.3 柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減 柴胡桂枝龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》：“傷寒八九日，下之胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。臨床用于治療營衛(wèi)不和、少陽不展之證。蔡琳琳[12]取其少陽太陽同治之意，同時配伍厚樸、伸筋草、川牛膝、郁金之品以祛痰活血疏肝，選取50例服用內(nèi)分泌藥物后出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的患者，對照組予以安慰劑，試驗組予以柴桂龍牡湯加減口服;30d后，與對照組相比可有效緩解患者明顯緩解五心煩熱等不適癥狀（P<0.05）。

1.2.4 自擬方劑 宋愛英[13]自擬鮫珠飲（地黃、知母、麥冬、枸杞子、白芍、白術(shù)、茯苓、木香、浮小麥、炒酸棗仁、焦梔子、郁金）滋補肝腎，兼以健脾寧心用于治療口服內(nèi)分泌藥物后出現(xiàn)類更年期癥狀的患者，臨床對照試驗示：與空白對照組相比，加服鮫珠飲的患者，其潮熱汗出、抑郁疑心、情緒激動、失眠、倦怠乏力等癥狀顯著緩解（P<0.05）。

1.3 以不寐為主的癥候群 臨床以不寐為主要表現(xiàn)，常見失眠多夢、心悸易怒、潮熱盜汗、腰膝酸軟、舌紅少苔脈細(xì)數(shù)等癥狀。內(nèi)分泌藥物降低了血中的雌激素水平，機體內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)被破壞，下丘腦刺激促腎上腺素分泌，導(dǎo)致血中皮質(zhì)醇濃度升高，從而引起失眠。西醫(yī)對此治療多采用苯二氮卓類及非苯二氮卓類藥物口服以鎮(zhèn)靜催眠[14]。

1.3.1 潛陽封髓丹 由于抗雌激素藥物加重了乳腺癌患者的腎中陰陽的虧虛，腎陽無法溫煦下焦腎水導(dǎo)致下焦虛寒，腎陰不能上濟心火導(dǎo)致心火偏亢，心腎不交，故出現(xiàn)心悸失眠等上盛下虛的臨床表現(xiàn)。元代《御藥院方》中記載潛陽封髓丹具有交通心腎、溫陽潛陽的功效。李紅霞[14]運用其治療因服用TAM后出現(xiàn)以不寐為主的類更年期綜合征的乳腺癌患者，經(jīng)臨床試驗證實：與西醫(yī)對癥治療的對照組相比，加服潛陽封髓丹實驗組的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分顯著改善（P<0.05）。

1.3.2 歸脾湯 《歸脾湯》出自《濟生方》，是補益心脾兩虛的常用方劑?！墩w類要》稱其“治跌撲等癥，氣血損傷，或思慮傷脾，血虛火動，寤而不寐，或心脾作痛，怠惰嗜臥，怔忡驚悸，自汗盜汗，大便不調(diào)，或血上下妄行，其功甚竭”。弓劍[15]在歸脾湯的基礎(chǔ)上加用女貞子、旱蓮草共奏健脾養(yǎng)血、調(diào)補陰陽之效。并選取84例內(nèi)分泌治療之后出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期正傳的患者，42例對照組予以谷維素對癥治療，觀察組予以歸脾湯加減，8周之后，治療組潮熱汗出、失眠、心悸、抑郁等癥狀都較對照組好轉(zhuǎn)，KPS評分也顯著改善。

1.3.3 自擬方劑 蔡美[16]認(rèn)為脾胃后天之本化生水谷精微腎精，乳腺癌患者多有肝郁氣滯病史，故治療上除滋腎寧心外，應(yīng)兼以健脾疏肝，并自擬健脾滋腎湯（百合、生地黃、黨參、黃芪、夜交藤、茯神、白術(shù)、郁金、合歡皮、當(dāng)歸，白芍、麥芽、石見穿、夏枯草、甘草）用于改善內(nèi)分泌藥物導(dǎo)致的失眠，試驗結(jié)果顯示：健脾滋腎湯在改善上失眠的療效上與阿普唑侖相當(dāng);此外，其在改善沖任失調(diào)的中醫(yī)癥狀積分及PSQI方面優(yōu)于阿普唑侖（P<0.05）.

1.4 以疲乏為主的癥候群 患者由于長期服用內(nèi)分泌治療藥物，導(dǎo)致機體內(nèi)分秘環(huán)境紊亂，間接影響了機體的免疫功能，加之腫瘤對機體營養(yǎng)的消耗，及西醫(yī)手術(shù)、放化療的治療耗費了人體大量的正氣，進而出現(xiàn)虛弱，疲乏無力，注意力不集中，免疫力下降等表現(xiàn)。

1.4.1 玉屏風(fēng)散 玉屏風(fēng)散由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)組成的益氣固表止汗的經(jīng)典方劑，柯琴云“此欲散風(fēng)邪者，當(dāng)倚如屏，珍如玉也。故名玉屏風(fēng)”。陳春麗[17]運用玉屏風(fēng)散治療乳腺患者服用TAM后出現(xiàn)類更年期癥狀，結(jié)果顯示：可有效提高患者的總有效率（治療組：76% vs 對照組：37%，P<0.01）。

2 骨代謝異常

人體骨骼的生成與代謝過程是通過雌激素刺激成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞完成的。然而女性進入絕經(jīng)期生理狀態(tài)下機體的雌激素分泌日益減少，而乳腺癌患者加之服用的內(nèi)分泌治療藥物是通過抑制雌激素的分泌來發(fā)揮抗癌作用，內(nèi)分泌治療患者較之更易罹患骨質(zhì)疏松，常見表現(xiàn)有骨關(guān)節(jié)疼痛、骨密度下降、易發(fā)生骨折等。其中尤以AIs發(fā)生此類情況最常見[18]。中醫(yī)根據(jù)其臨床癥狀將其歸為“骨痿”、“骨痹”范疇。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓，腎精充則骨髓生化有源”。骨的生長及代謝，離不開腎精的濡養(yǎng)與推動;故治療當(dāng)以補腎為大法

2.2.1 右歸丸 右歸丸出自《景岳全書》，原文云“真陽不足者，必神疲氣怯，或心跳不寧，或四體不收，或眼見邪祟，或陽衰無子等證，俱速宜益火之源，以培右腎之元陽，而神氣自強矣，此方主之?！睘殛幹星箨?，補腎生髓的代表方，梁源[18]于此基礎(chǔ)上加入骨碎補、淫羊藿可增強其補腎生髓祛豐華祛風(fēng)化濕治療，并進行臨床對照試驗證實;針對乳腺癌患者服用阿那曲唑后出現(xiàn)骨流失的治療，相對于服用鈣爾奇D的對照組，加服右歸丸加減的治療組的腰椎BMD平均下降率更?。?.046% vs 0.117% P<0.05）。

2.2.2 龜鹿三黃方 郭琪[19]認(rèn)為內(nèi)分泌藥物所導(dǎo)致的骨代謝異常多屬于肝腎陰虛證，可用血肉有情之品的鹿角膠合用龜板膠以峻補腎之陰陽，并加用三黃煎劑可改善患者應(yīng)激狀態(tài)及相關(guān)炎癥因子水平，臨床試驗結(jié)果也提示：針對服用內(nèi)分泌藥物后出現(xiàn)骨代謝異常的乳腺癌患者的治療（均已完成手術(shù)、輔助化療和/或放療），服用龜鹿三黃湯+碳酸鈣D3片的試驗組與單純服用碳酸鈣D3片的對照組相比，其血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）均低于對照組（P<0.05）。

2.2.3 自擬方劑 脾胃為后天之本，化生水谷精微，腎精的充盈有賴于水谷精微的滋養(yǎng)，故骨質(zhì)疏松的發(fā)生與脾腎兩臟虧虛密切相關(guān)，同時血瘀又是其常見病理變化。章茂友[20]自擬健脾補腎益骨方（黃芪、太子參、山藥、白術(shù)、杜仲、骨碎補、淫羊霍、桑寄生、紅花、當(dāng)歸、丹參）有補脾益腎、活血健骨之效，聯(lián)合阿侖膦酸鈉可有效提高內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者的BMD水平，且骨代謝指標(biāo)也顯著升高，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

姜毅[21]自擬滋水通絡(luò)湯，方中重用熟地、枸杞、山茱萸以滋補肝腎配伍杜仲、牛膝、補骨脂以補骨生髓及丹皮、紅花、路路通等活血通絡(luò)中藥，可有效改善乳腺癌患者接受AIs治療后的腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛等骨質(zhì)疏松癥狀，且顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），且提高患者的QOL評分（P<0.01）。

3 血脂異常

雌激素具有促進脂蛋白分解的作用，乳腺癌患者服用了內(nèi)分泌治療藥物（以AI居多）后，抑制了脂蛋白在體內(nèi)的的分解，造成了脂代謝紊亂，患者出現(xiàn)TG、TC、LDL-C升高，HDL-C下降等血脂異常癥狀[21]。中醫(yī)醫(yī)家大多根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸為“痰濁”范疇;臨床多將脾失健運，無力推動血行，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰濁內(nèi)生作為其病因，

3.1 仁術(shù)三黃方 三黃方出自《金匱要略》，原文為“治中風(fēng)手足拘急，百節(jié)疼痛，煩熱心亂，惡寒，經(jīng)日不欲飲食”。王聰[22]由三黃方化裁，并重用健脾化濕中藥諸如黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁等，配伍丹參等具有活血化瘀功效的中藥，命名為仁術(shù)三黃湯。運用于術(shù)后內(nèi)分泌治療后，出現(xiàn)血脂異常的乳腺患者（腫瘤分期T1N0M0-T2N1M0），結(jié)果顯示：仁術(shù)三黃方可顯著降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，有效升高高密度脂蛋白（P<0.05）。

3.2 當(dāng)代醫(yī)家自擬方劑 張慶玲[23]選取33例乳腺癌患者服用AIs類內(nèi)分泌藥物之后出現(xiàn)TC、TG、LDL-C、HDL-C指標(biāo)異常的患者進行臨床對照研究：其中對照組17例予以生活方式干預(yù)，治療組16例在對照組的基礎(chǔ)上予以中成藥疏肝降脂片（柴胡、郁金、丹參、首烏、綿茵陳、枳實、山楂、川樸）口服，結(jié)果顯示：患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a指標(biāo)都有顯著改善，且與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 小結(jié)

除上述不良反應(yīng)以外，有文獻記載內(nèi)分泌治療藥物還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚、肝功異常、凝血異常、腹痛、厭食、嘔吐等消化道反應(yīng)及視網(wǎng)膜出血、白內(nèi)障等眼疾[24]。中醫(yī)對此些不良反應(yīng)的治療尚有一定的的發(fā)展空間。中醫(yī)將機體看做相互聯(lián)系的整體，根據(jù)患者臨床癥狀，辨證施治，抓住病機，理法方藥精準(zhǔn)治療，有效的緩解了內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的乳腺癌患者的不良反應(yīng)，提高了患者的依從性。但同時中醫(yī)治法在未來發(fā)展上仍存在一定空間：（1）各位醫(yī)家目前都是結(jié)合個人臨床經(jīng)驗對于內(nèi)分泌治療的患者辨證施治，對于內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)尚未有統(tǒng)一的辨證分型，更沒有統(tǒng)一的治療指南。（2）目前相關(guān)的試驗樣本量過少且多為短期，缺乏大樣本量長期的的臨床試驗設(shè)計，且無法證實部分含有植雌激素的藥物是否對機體的激素水平有潛在影響。（3）目前關(guān)于中藥有效干預(yù)乳腺癌不良反應(yīng)的機制研究較少，無法明確藥物的效應(yīng)成分及作用靶點。

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