郭安平，張 蕾，沈愛宗

（中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院·安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）[1]疫情波及全球，對公共衛(wèi)生安全造成了巨大威脅[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020年1月30日宣布其為“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[3]。COVID－19不僅導致醫(yī)療資源緊張，還造成沉重的經濟和社會代價[4]。研究表明，患者的住院時長、藥品不良反應及醫(yī)療成本關系密切[5－6]。本研究中回顧性分析了我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者治療藥物的用藥規(guī)律，為后續(xù)臨床治療提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準[7]：咽拭子逆轉錄聚合酶鏈反應（RT－PCR）新型冠狀病毒核酸陽性，或病毒基因測序與已知的新型冠狀病毒高度同源。

排除標準：住院時間短于24 h。

病例選擇與分組：選取我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者76例。以平均住院日（15 d）為界點，分為A組（住院時長不超過15 d，35例）和B組（住院時長超過15 d，41例）。患者平均年 齡A組 為（43.50±18.14）歲，B組 為（45.30±15.96）歲，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括臨床分型（輕型、普通型、重型、危重型）、性別、年齡、入院癥狀、武漢接觸史、吸煙史、基礎疾病、藥物、入院時間、出院時間。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示。采用R軟件分析患者的用藥數據，利用Apriori算法分析藥物組合、關聯規(guī)則。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

76例患者中，普通型較多（53例），男性多于女性，外院轉診13例，入院癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、肌肉酸痛、咽痛、乏力、胸悶，部分患者有基礎疾病。發(fā)熱為首發(fā)癥狀入院，對住院時間有顯著影響（P＜0.05），肝功能損傷基礎疾病對住院時間有顯著影響（P＜0.05）。詳見表1。

表1 76例COVID-19患者基本情況[例（%），n=76]Tab.1 General information of 76 patientswith COVID-19[case（%），n=76]

2.2 使用較頻繁的藥物

使用頻次排名前10的藥物見圖1。

圖1 使用頻次排名前10的藥物Fig.1 Top 10 most frequently used drugs

2.3 核心藥物關聯情況

R語言中使用關聯規(guī)則Apriori算法進行數據挖掘，設置條件為支持度≥25%，置信度≥80%，項集項數≥2。共得到10組核心藥物關聯頻繁項集，做出關系網絡圖，圓點越大，表示支持度越高（見圖2）。置信度大于80%，說明表格中箭頭左側的藥物在治療方案使用時，該方案含有箭頭右側藥物的概率大于80%[8]?？梢?，A組患者莫西沙星聯合關聯使用洛匹那韋利托那韋支持度最高，其次為連花清瘟關聯使用洛匹那韋利托那韋；B組患者莫西沙星聯合洛匹那韋利托那韋使用支持度最高，其次為氨溴索和洛匹那韋利托那韋聯用。詳見表2。

表2 COVID-19炎患者與核心藥物關聯規(guī)則分析（%）Tab.2 Analysis of association rules of core drugs in patients with COVID-19（%）

2.4 聯合使用藥物規(guī)律

6組聯用藥物兩組患者均使用，尤其在B組使用頻次較多，住院時間較A組明顯延長（P＜0.05）。詳見表3。

表3 COVID-19聯合用藥規(guī)律Tab.3 Combined medication rules for COVID-19

3 討論

A.A組 B.B組圖2 常用藥物關系網絡A.Group A B.Group BFig.2 Relationship network of commonly used drugs

本研究中，兩組患者的平均住院日有顯著差異（P＜0.05）。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布多個版本的診療方案試行版，抗病毒藥物品種和目錄均有更新，前幾版診療方案中推薦的是洛匹那韋利托那韋、α－干擾素（霧化吸入）、利巴韋林，在第六版診療方案中新增磷酸氯喹和阿比多爾[9]。本研究中納入的患者使用抗病毒藥物頻次排序為洛匹那韋利托那韋、α－干擾素、奧司他韋、利巴韋林，表明抗逆轉錄病毒藥物在臨床選擇上占有優(yōu)勢，洛匹那韋利托那韋作為核心抗病毒藥物，在安徽COVID－19患者治療中使用頻次最高，用法為每次400 mg/100 mg，1日2次。洛匹那韋屬人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑，可阻斷Gag－Pol聚蛋白的分裂，抑制病毒顆粒成熟，阻斷其感染力。利托那韋屬針對HIV－1和HIV－2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類抑制劑，通過抑制HIV蛋白酶，從而抑制Gag－Pol多聚蛋白前體生成，抑制HIV顆粒成熟，最終無法啟動新的感染周期[9－10]。中藥已在COVID－19的防治中全方位、全過程發(fā)揮著重要作用，結合不同地區(qū)患者的特點，依據中醫(yī)的辨證施治理論予以治療[11－12]。本次統計發(fā)現，使用較多的中成藥是連花清瘟，該藥先后20次被國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的呼吸系統傳染性疾病防治診療方案列為推薦藥物，具有廣譜抗病毒、有效抑菌、退熱抗炎、止咳化痰、調節(jié)免疫等系統干預作用[13]。姚開濤等[14]報道，連花清瘟能明顯改善COVID－19患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀，縮短病程，提高療效[14]。

本研究中采用Apriori算法，以洛匹那韋利托那韋為核心藥物進行數據挖掘，得出兩組藥物聯合關聯規(guī)律[15－16]。當支持度為35%時，A組患者用藥包括莫西沙星、連花清瘟、氨溴索、酪酸梭菌二聯活菌和洛匹那韋利托那韋關聯等，B組包括莫西沙星、氨溴索、α－干擾素和洛匹那韋利托那韋關聯等。當支持度下降到30%時，兩組分別增加了α－干擾素和甲潑尼龍。這驗證了連花清瘟及早和洛匹那韋利托那韋聯用，有助于縮短住院時長。

本研究中，B組的抗組胺藥與抗病毒藥、改善肝功能藥聯用例數最多，其次為抗組胺藥與抗病毒藥、止瀉藥聯用，聯合用藥明顯縮短了住院時長（P＜0.05）。分析原因，一方面為冠狀病毒感染后對機體的損傷不僅影響肺、免疫系統，還會影響肝功能，FAN等[17]研究發(fā)現，上海市超過一半的COVID－19患者入院時出現肝功能異常，轉氨酶及炎性因子水平升高，肝臟病理切片還檢測到脂肪變性，中央小葉壞死，故有理由相信新型冠狀病毒也可攻擊人體肝臟；另一方面，考慮藥品不良反應，抗病毒藥和抗菌藥物使用療程過長，導致其不良反應如皮疹、肝功能損傷、消化功能紊亂的發(fā)生概率明顯升高[18－19]，建議后續(xù)關注關聯藥物的療程和預后。

綜上所述，本研究中基于平均住院日對我院COVID－19患者的用藥情況進行分析，得出治療該病的高頻用藥、用藥組合和用藥關聯規(guī)則，為臨床研究COVID－19的治療提供參考。但本研究仍存在局限性，如樣本量較少，單中心研究，有待進一步分析出院患者的隨訪資料，后期資料尚需完善。