靳 琳，張鐸齡，于春晶，梁 巍， 張 蕊，張巧思，劉小鈺，張立軍

0引言

角膜屈光手術(shù)分為表層和基質(zhì)手術(shù)兩大類。經(jīng)過20余年的發(fā)展，表層手術(shù)已經(jīng)發(fā)展為一站式全激光角膜切削方式，即經(jīng)上皮準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)(trans-epithelial photo refractive keratomy, Trans-PRK)。表層角膜屈光手術(shù)無需制瓣，避免了與角膜瓣相關(guān)的并發(fā)癥，術(shù)后角膜生物力學(xué)相對穩(wěn)定，較少出現(xiàn)角膜擴張。但其自有的愈合特征導(dǎo)致表層手術(shù)術(shù)后容易出現(xiàn)上皮愈合延遲及角膜上皮下霧狀混濁(haze)，影響患者的視覺質(zhì)量，成為困擾屈光醫(yī)生的主要問題，因此haze的防控問題亟待解決。本研究對Trans-PRK聯(lián)合使用0.02% 絲裂霉素C(MMC)治療高度近視防控haze的臨床效果進行回顧性分析。

1對象和方法

1.1對象回顧性非隨機性研究，收集2016-01/2017-12進行Trans-PRK治療的高度近視患者89例142眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光度均穩(wěn)定在2a以上；(2)術(shù)前停戴軟性角膜接觸鏡2wk，停戴硬性角膜接觸鏡3mo；(3)術(shù)前等效球鏡度數(shù)-6.25～-9.00D。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往角膜屈光手術(shù)史；(2)眼部疾病史(如干眼、青光眼、圓錐角膜、感染性角膜炎及眼底疾病等)；(3)既往全身性疾病史(免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病等)。納入研究所有患者均知情同意，并通過大連市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(No.2019-KT-010)。

1.2方法

1.2.1術(shù)前檢查所有患者術(shù)前采取常規(guī)檢查，包括裸眼視力、電腦驗光、等效球鏡、散瞳驗光、最佳矯正視力、眼壓、角膜厚度、裂隙燈顯微鏡、眼軸及角膜地形圖等。術(shù)前3d均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/日。

1.2.2手術(shù)方法術(shù)前使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼，每5min滴1滴，連滴3次。手術(shù)激光設(shè)備采用阿瑪仕750準(zhǔn)分子激光系統(tǒng)，由同一手術(shù)醫(yī)師進行準(zhǔn)分子激光切削治療。根據(jù)瞳孔直徑、角膜厚度及屈光度數(shù)設(shè)定切削直徑參數(shù)，上皮厚度值設(shè)定為55μm，Trans-PRK程序一站式切削角膜上皮和基質(zhì)。使用浸透0.02% MMC的吸血海綿貼敷浸潤角膜基質(zhì)床約30～45s，根據(jù)術(shù)前屈光度調(diào)整浸潤時間，然后用大量平衡鹽溶液沖洗，結(jié)束手術(shù)時配戴治療性角膜繃帶鏡。術(shù)后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/日點眼2wk，妥布霉素地塞米松滴眼液4次/日點眼1wk，根據(jù)上皮恢復(fù)速度于術(shù)后4～7d摘掉角膜繃帶鏡，改用0.1%氟米龍滴眼液4次/日點眼，每月遞減1次，連續(xù)4mo，酌情使用眼用凝膠及人工淚液滴眼液促角膜上皮修復(fù)。

1.2.3術(shù)后隨訪于術(shù)后1、4d，1wk，1、2、3、6mo復(fù)診。檢查項目：裸眼視力、電腦驗光、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡及角膜地形圖等。記錄術(shù)后眼部刺激癥狀、角膜上皮愈合情況、角膜有無感染及haze等情況。Haze由同一眼科醫(yī)生于裂隙燈顯微鏡下觀察分級，采用Fantes分級標(biāo)準(zhǔn)(1990)，分0～4級，0級：角膜完全透明；0.5級：斜照法可見輕度混濁；1級：裂隙燈下易發(fā)現(xiàn)角膜混濁，不影響觀察虹膜紋理；2級：角膜輕度混濁，輕度影響觀察虹膜紋理；3級：角膜明顯混濁，中度影響觀察虹膜紋理和晶狀體；4級：角膜重度混濁，不能窺見眼內(nèi)結(jié)構(gòu)[1]。

統(tǒng)計學(xué)分析： Excel 2010 軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用 SPSS 20. 0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。不同基本情況比較采用獨立樣本t檢驗; 術(shù)后haze的發(fā)生率采用卡方檢驗，發(fā)生情況比較采用Mann-WhitneyU檢驗。使用樹模型分析進行haze多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較納入89例142眼中男46例73眼，女43例69眼，年齡18～46歲，術(shù)前最佳矯正視力≥0.8(小數(shù)視力)。其中2016-01/12治療的94眼術(shù)中聯(lián)合使用0.02% MMC，由于2017年國內(nèi)MMC供貨中斷，2017-01/12治療的48眼術(shù)中未使用0.02% MMC， 兩組患者術(shù)前及術(shù)中一般資料比較見表1。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)中一般資料比較

2.2兩組患者術(shù)后haze的發(fā)生情況MMC組與對照組術(shù)后haze發(fā)生率為8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.940，P=0.001)。MMC組術(shù)后1mo內(nèi)haze發(fā)生率為 37.5%(3/8)，1～3mo內(nèi)為62.5%(5/8)；對照組術(shù)后1mo內(nèi)haze發(fā)生率為 68.8%(11/16)，1～3mo內(nèi)為31.2%(5/16)，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。MMC組術(shù)后haze 均為0.5級；對照組術(shù)后haze 8眼(8/16，50%)為0.5級，8眼(8/16，50%)為1級，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者均未發(fā)生2級及以上haze。

2.3術(shù)后haze的相關(guān)因素分析回歸結(jié)果將是否發(fā)生haze(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)當(dāng)因變量，把切削時間、切削光區(qū)直徑、切削總直徑、最大切削深度、最小切削深度當(dāng)成自變量，帶入樹模型，最后發(fā)現(xiàn)切削光區(qū)直徑越短，發(fā)生haze的可能性越大(P<0.05)；進一步構(gòu)建回歸樹模型見圖1，分析發(fā)現(xiàn)切削光區(qū)直徑≤5.6mm時發(fā)生haze的可能性越大，當(dāng)切削光區(qū)直徑>5.6mm時，最大切削深度成為影響haze發(fā)生的主要影響因素(P<0.05)。

圖1 術(shù)后haze的樹模型。

3討論

表層角膜屈光手術(shù)由于能夠避免紐扣瓣、游離瓣和錯位瓣等“瓣”相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時又能保留更多的角膜剩余基質(zhì)，因此成為薄角膜、角膜形態(tài)異?；颊呒败娙撕途斓忍厥饴殬I(yè)群體的首選術(shù)式[2]。隨著準(zhǔn)分子激光技術(shù)的發(fā)展，多種表層角膜屈光手術(shù)方式應(yīng)運而生，包括PRK、LASEK、Epi-LASIK和Trans-PRK等，作為新一代的表層角膜屈光手術(shù)Trans-PRK較LASEK術(shù)后角膜上皮愈合速度更快且疼痛感明顯降低[3]。Ghadhfan等[4]發(fā)現(xiàn)Trans-PRK治療高度近視(-6.25～-11.25D)患者術(shù)后的視覺效果要優(yōu)于LASEK、PRK及LASIK，同時Trans-PRK也是術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥最少的術(shù)式，主要的并發(fā)癥即是haze，因此Trans-PRK術(shù)后的haze防控是目前角膜屈光醫(yī)生重點關(guān)注的問題。

目前，臨床應(yīng)用的防控haze的藥物主要為MMC及皮質(zhì)類固醇激素滴眼液[5]。MMC最早由Talamo 等[6]在角膜屈光手術(shù)中使用，發(fā)現(xiàn)其能有效防止haze形成，由此引起屈光醫(yī)生的重視。相較類固醇激素，MMC防控haze的效果更顯著，尤其適用于高度近視(≥-6.00D)和較深切削深度(≥75μm)[7]。雖然MMC有益于術(shù)后haze的防控，但仍需控制其使用濃度和時間。Thornton等[8]研究證實MMC使用濃度較使用時間在抑制haze作用中更為重要。迄今臨床研究報道的MMC使用濃度范圍在0.002%～0.06%[7]。0.02%的MMC是眾多學(xué)者主要推薦的使用濃度，既能有效抑制haze，同時患者術(shù)后也可以獲得更好的裸眼視力及最佳矯正視力[9-10]。Midena等[11]利用共聚焦顯微鏡證實，0.02% MMC抑制淺層角膜基質(zhì)內(nèi)基質(zhì)細胞活化，但未見深層角膜基質(zhì)細胞減少，推測MMC能夠調(diào)控基質(zhì)的纖維化。Stepp等[12]基礎(chǔ)研究表明角膜損傷后，通過保留軸突黏附于角膜上皮細胞的能力， MMC可以促進角膜感覺神經(jīng)的修復(fù)，從而調(diào)控纖維化過程抑制瘢痕的形成。

本研究發(fā)現(xiàn)Trans-PRK聯(lián)合0.02% MMC治療高度近視控制haze的效果明確，MMC組與對照組術(shù)后haze發(fā)生率分別為8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。本研究所有的haze均發(fā)生在術(shù)后3mo內(nèi)，這也與先前的研究結(jié)果相似[10,13]，PRK術(shù)后3mo內(nèi)是發(fā)生haze的高峰。兩組均未發(fā)生臨床重度haze(2級及以上)，MMC組所有haze均為0.5級；對照組50%(8/16)haze為0.5級，50%(8/16)haze為1級，兩組間具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這個結(jié)果提示我們對于高度近視患者使用0.02% MMC既可以有效降低haze的發(fā)生率又可以降低術(shù)后haze的級別，這與先前的研究結(jié)果相似。Mehlan等[14]研究發(fā)現(xiàn)Trans-PRK聯(lián)合0.02% MMC 治療術(shù)后haze的發(fā)生率13.79%，但該項研究中未對屈光度進行分組。Aslanides等[15]發(fā)現(xiàn)Trans-PRK聯(lián)合0.02% MMC(使用30s) 治療高度近視，術(shù)后3mo內(nèi)haze的發(fā)生率是37%，到6mo時haze發(fā)生率減少到22%，大多數(shù)是1級及以下haze，并不影響視力，僅2眼發(fā)生2級haze。有研究發(fā)現(xiàn)Trans-PRK聯(lián)合0.02% MMC 治療高度近視，術(shù)后出現(xiàn)影響視力的haze發(fā)生率是1.7%[16]。但這兩項研究均沒有設(shè)未使用MMC的對照組。對于高度近視患者haze的形成除了受MMC的影響，還與準(zhǔn)分子激光消融后角膜基質(zhì)的光滑度相關(guān)，術(shù)中角膜基質(zhì)床光滑可以降低術(shù)后haze的發(fā)生率[4]，因此小光斑激光切削設(shè)置及術(shù)中浸潤MMC的吸血海綿要輕柔地放置于角膜基質(zhì)上避免反復(fù)移動，保持角膜基質(zhì)的光滑變得尤為重要。

本研究進一步進行了樹模型分析，將單因素分析的5個自變量激光切削時間、切削光區(qū)直徑、切削總直徑、最大切削深度和最小切削深度變量全部放入模型，最終切削光區(qū)直徑和最大切削深度2個變量被納入。如圖1 結(jié)果所示，切削光區(qū)直徑≤5.6mm時發(fā)生haze的可能性越大，當(dāng)切削光區(qū)直徑>5.6mm時，最大切削深度成為影響haze發(fā)生的主要影響因素(P<0.05)。先前的研究顯示，大光學(xué)區(qū)的設(shè)置顯著降低表層角膜屈光手術(shù)后haze的發(fā)生率[4]，故本研究的結(jié)果與之相符。

綜上所述，本研究進一步證實了與PRK和LASEK術(shù)式相同，切削光區(qū)直徑的大小及切削深度也是Trans-PRK術(shù)式中 haze發(fā)生的相關(guān)因素。Trans-PRK治療高度近視時聯(lián)合0.02% MMC可以有效防控術(shù)后haze的發(fā)生，既能降低haze的發(fā)生率又降低haze的級別。對于薄角膜及角膜形態(tài)異常的高度近視患者，在選擇Trans-PRK治療時應(yīng)考慮切削光區(qū)直徑及切削深度的設(shè)計，應(yīng)同時聯(lián)合使用0.02% MMC，可以安全有效地減少haze發(fā)生，提高術(shù)后視覺質(zhì)量。本研究由于是一個回顧性和非隨機的研究，同時樣本量不足，因此仍有不足之處。對于觀察Trans-PRK聯(lián)合0.02% MMC治療高度近視的臨床效果，需加大樣本量及延長隨訪時間進一步探討。