莫勝林，孔晉亮，黃云，覃錦玉，陳濤，班春梅，胡家光 ，包崇喜，蔣忠勝 △

1 柳州市人民醫(yī)院感染性疾病科二病區(qū)，廣西柳州545006；2 廣西醫(yī)科大學一附院呼吸與危重癥醫(yī)學科；3 廣西科技大學附屬衛(wèi)生學校；4 柳州市人民醫(yī)院血液科

湖北省武漢市新型冠狀病毒肺炎（NCP）于2019年12月底發(fā)生，隨后全國及其他地區(qū)不明原因肺炎病例相繼報道［1］。國內(nèi)曾有甲型H1N1 流感病毒導致溶血的病例報道［2］，但未見新型冠狀病毒（SARSCoV-2）導致的溶血相關(guān)報道，本病例報道重型NCP合并急性溶血性貧血1例，并結(jié)合文獻進行分析，以提高臨床對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男，49 歲。主訴：發(fā)熱1 d，于2020 年 1 月 21 日 22：09 入院?；颊哂谌朐呵?1 d 開始出現(xiàn)發(fā)熱，38.3 ℃，時有干咳，無痰，無氣促、乏力，尿色淺；1 月21 日下午來我院發(fā)熱門診就診，查血常規(guī)：WBC：4.96×109/L，Hb：105 g/L，LYM：0.8×109/L，胸部CT 檢查提示兩肺多發(fā)實變及間質(zhì)病變，擬“NCP 疑似病例”收住院。既往有β 地中海貧血病史，不定期監(jiān)測血常規(guī)，Hb在105～115 g/L。

1.2 流行病學史 患者為柳州籍，長期居住于武漢，近10 多年在武漢市漢陽區(qū)從事食品銷售工作，發(fā)病前7 d曾在武漢市漢陽區(qū)展銷年貨，2020年1月19日上午從武漢乘坐動車（車次G431）回柳州，否認到過武漢華南海鮮市場。否認發(fā)病前14 d內(nèi)與新型冠狀病毒感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；否認發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過來自武漢市及周邊地區(qū)或來自有病例報告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；否認發(fā)病前2周內(nèi)所在家庭、辦公室等場所出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀的病例。入院診斷為①新型冠狀病毒肺炎（確診病例，普通型）；②β 地中海貧血（βM/βN）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（倫審第2020-3-29號），患者知情并簽署同意書。

1.3 入院查體 體溫 36.7 ℃，心率（P）88 次/分，呼吸（R）18 次/分，血壓（BP）122/62 mmHg。神清。急性病容，全身皮膚及鞏膜無黃染，輕度貧血貌。心界不大，心律齊，未聞及雜音。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。

1.4 輔助檢查 咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測：陽性。入院后動態(tài)復查血常規(guī)變化見表1，動態(tài)復查肝腎功能主要指標見表2，血紅蛋白分析：HbA2 4.20%；HbF 1.40%；毛細管血紅蛋白電泳HbA2 偏高；異丙醇試驗陰性；紅細胞形態(tài)大小不等。超敏C反應蛋白（CRP）：52.13 mg/L，降鈣素原（PCT）0.036 ng/mL。支原體抗體檢查陰性。大便隱血試驗陰性。

表2 入院后不同時間點肝功能、腎功能結(jié)果

1.5 診治經(jīng)過 患者入院后予口服阿比多爾（0.2 g，3 次/天）及洛匹那韋/利托那韋（500 mg，2次/天）、霧化重組人干擾素 α-2b（500 萬 IU，2 次/天）抗病毒治療；還原型谷胱甘肽護肝治療。患者仍反復發(fā)熱，體溫高峰達39.6 ℃，1 月23 日開始解黃色尿液，后顏色逐漸加深，于1 月24 日開始出現(xiàn)乏力、氣促，R 28 次/分，指脈氧飽和度88%（吸氧濃度40%），復查 Hb 68 g/L，血氣分析：pH 7.409，PaO279.0 mmHg，PaCO233.7 mmHg，BE- 3.4 mmoL/L，HCO3-20.8 mmoL/L，SaO290.2%。血清結(jié)合珠蛋白測定0.20 g/L，血漿游離血紅蛋白測定60.0 mg/L，糖溶、酸溶、熱溶試驗陰性。G-6-PD 正常。尿游離膽紅素陽性，尿膽原23 μg/L。外周血涂片可見破碎和畸形紅細胞。查胸部CT 提示兩肺多發(fā)實變及間質(zhì)病變（較前進展），修正診斷：NCP 重型。1 月24 日轉(zhuǎn)入感染性疾病科ICU 病房治療，予加溫濕化高流量鼻導管氧療（HFNC）（氧濃度50%～60%，流速40～45 L/min），靜滴甲潑尼龍琥珀酸鈉［1 mg/（kg·d），5 d］、免疫球蛋白［0.2 g/（kg·d），5 d］，碳酸氫鈉堿化尿液，1 月26 日患者體溫降至正常，R 20 次/分，指脈氧飽和度在96%以上，尿色逐漸變淺。1 月28 日復查胸部CT 病灶有所吸收、減少。

2 結(jié)果

胸部平掃（64 排）：1月22日：雙肺可見不規(guī)則斑片狀、條片狀密度增高影，病灶大部分分布在肺外帶、外基底段病灶實變明顯，其內(nèi)可見支氣管充氣征，兩下肺可見條索網(wǎng)格樣實變。1月24日復查顯示兩肺多發(fā)實變及間質(zhì)病變較前進展；1月28日復查顯示肺內(nèi)病灶較前有所吸收、減少；2月5日復查提示肺內(nèi)病灶較前明顯吸收、減少。分別于1月30日及2月1日復查2次SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性。Hb逐步恢復至93 g/L（如表1）。2020年2月5日經(jīng)廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)健委批準予以辦理出院。

表1 入院后不同時間點血常規(guī)檢查結(jié)果

3 討論

SARS-CoV-2 為直徑 80～120 nm 的正鏈單股RNA 病毒，主要通過其表面的S 蛋白識別靶細胞上的相應受體而進入細胞，導致機體感染［3］。傳染源主要是無癥狀感染者和NCP 患者，主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，人群對SARS-CoV-2 普遍易感［4］。

目前流行病學顯示，SARS-CoV-2導致的肺炎潛伏期較短，多為3～7 d，最長14 d。臨床表現(xiàn)上，NCP 患者以發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，少數(shù)伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀［5］，輕型患者僅表現(xiàn)為低熱，輕微乏力，無肺炎表現(xiàn)，多數(shù)患者預后良好；重型病例多在1 周后出現(xiàn)低氧血癥或呼吸困難，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、出現(xiàn)難以糾正的內(nèi)環(huán)境紊亂、代謝性酸中毒、出凝血功能障礙，甚至膿毒性休克［6］。發(fā)病早期白細胞總數(shù)正常或降低或淋巴細胞計數(shù)減少［7］，多數(shù)患者CRP 升高，但PCT 正常。影像學表現(xiàn)為早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，以肺外帶明顯；進展期病灶增多、范圍擴大，逐漸累及多個肺葉，部分病灶實變，磨玻璃影與實變影共存；重型患者雙肺可呈“白肺”表現(xiàn)，可見支氣管充氣征及血管穿行，甚至肺實變，少數(shù)可見胸腔積液［8］。

本病例有如下特點：①有長期武漢居住史，有明確的感染疫區(qū)的居住史，返柳后發(fā)病，咽拭子SARSCoV-2 核酸檢測陽性，為輸入性病例；②治療過程中出現(xiàn)高熱、氣促，血氣分析提示低氧血癥，影像學提示肺部病灶迅速進展；③有β地中海貧血基礎病，平時監(jiān)測Hb在110 g/L左右，為輕型，本次發(fā)病后出現(xiàn)黃疸、解濃茶樣尿，Hb在4 d內(nèi)下降37 g/L；④臨床無消化道出血、血尿等其他原因?qū)е率а载氀罁?jù)。實驗室檢查提示直接、間接Coombs試驗陰性，熱、酸及蔗糖溶血試驗陰性，自身免疫學檢查均陰性，不支持免疫性溶血；G-6-PD正常，不支持紅細胞酶缺陷導致溶血；綜合上述特點，診斷為①NCP（確診病例，重型）；②β地中海貧血（βM/βN）并急性溶血性貧血。

目前，NCP主要治療原則是在一般對癥支持治療基礎上，積極抗病毒、抗菌、監(jiān)測病情（實驗室指標、影像學指標）等綜合治療。重型、危重型NCP的治療應在對癥治療基礎上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，預防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持（包括呼吸、循環(huán)支持、腎臟替代治療等）。本例患者入院后予阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α-2b三聯(lián)藥物抗病毒治療，未能阻斷疾病進展至重型病例，予激素、免疫球蛋白及HFNC治療，患者氣促癥狀改善，氧合指數(shù)上升，未行氣管插管、機械通氣治療。

β 地中海貧血是β 珠蛋白基因缺陷導致β 珠蛋白鏈合成受抑，導致構(gòu)成血紅蛋白的β 鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短的一種貧血。臨床上，輕型患者血常規(guī)呈小細胞性貧血的特點，而無明顯癥狀［9］。但當機體被感染后，因某些細菌、病毒或病原體（如產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎支原體、H1N1 流感病毒、HIV 及EB 病毒等）可分泌的部分溶血素或直接作用于紅細胞而誘發(fā)急性溶血，出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸、茶色尿、貧血等癥狀［10］。臨床上，針對急性溶血的治療，常使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白治療，起始量為潑尼松1 mg/（kg·d），根據(jù)溶血程度調(diào)整劑量；應用0.2 g/（kg·d）免疫球蛋白提高機體被動免疫；若溶血嚴重時，可予連續(xù)血漿置換盡快改善臨床癥狀；但血漿置換僅對致病因子的單向清除，并不能阻止致病因子的繼續(xù)生成［11］。本例患者出現(xiàn)急性溶血后予激素、免疫球蛋白治療；其溶血癥狀得到改善，血紅蛋白水平逐步上升。

本例NCP 患者發(fā)病后第4 天進展至重型病例，稍早于文獻報道［12］的 1 周時間；考慮 SARS-CoV-2 感染后引起機體較強的免疫應激反應，導致其肺部病灶迅速增多，并誘發(fā)急性溶血反應；按重型NCP 治療原則，經(jīng)及時予激素、免疫球蛋白、HFNC 等綜合治療，低氧血癥好轉(zhuǎn)，治療過程中未出現(xiàn)呼吸衰竭；同時，溶血得到有效控制，避免溶血和再生障礙性貧血危象，避免周圍循環(huán)衰竭和急性腎衰竭的發(fā)生。

根據(jù)現(xiàn)有研究及臨床應用表明，免疫球蛋白能提升機體被動免疫，激素能減輕高熱癥狀，抑制體內(nèi)過度的炎癥反應，防止進一步彌散性肺損傷，減輕低氧血癥，減少ARDS 和多臟器功能衰竭的發(fā)生［13］。本例患者的疾病轉(zhuǎn)歸中，糖皮質(zhì)激素起到阻斷肺部病灶進展及控制溶血作用，治療貢獻較大。但目前使用激素治療仍存在爭議，有研究者提出糖皮質(zhì)激素可能會抑制免疫應答，延緩對病原體的清除，且存在不良反應，因而不推薦常規(guī)使用［14］。目前，新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）［15］指出，對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的患者，可酌情短期內(nèi)（3～5 d）使用糖皮質(zhì)激素，推薦劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）。趙建平等［16］研究認為，對同時滿足以下條件者可予糖皮質(zhì)激素治療：①確診的新型冠狀病毒感染的成年（年齡≥18 歲）患者；②出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽或其他相關(guān)感染癥狀的10 d 內(nèi)，影像學證實為肺炎且快速進展；③靜息未吸氧狀態(tài)下，出現(xiàn)呼吸急促（呼吸頻率≥30 次/min）或血氧飽和度（SpO2）≤93%或氧合指數(shù)≤300 mmHg。本例患者符合使用激素治療的條件，短期使用小劑量糖皮質(zhì)激素，未出現(xiàn)繼發(fā)感染及激素相關(guān)不良反應，患者治愈成功。

綜上所述，重型NCP 合并急性溶血性貧血，肺部炎癥病灶迅速進展，經(jīng)應用抗病毒、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及高流量氧療等綜合治療后，可使低氧血癥得到改善，肺部病灶吸收、消退，血紅蛋白水平可逐步回升，療效較好。