井慶平，孫愛東，李媛，孔浩，李慶，張倩

1 淄博市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東淄博255200；2 山東省齊魯醫(yī)藥學(xué)院；3 淄博市博山區(qū)中醫(yī)院醫(yī)務(wù)科

控制高血糖和減少血糖波動已成為目前糖尿病強化治療血糖管理的兩個重要目標，胰島素持續(xù)皮下泵入的強化治療可改善2型糖尿病患者胰島功能和胰島素抵抗［1-4］。盡管有血糖波動對胰島素泵強化治療改善胰島功能的研究，然而，更精確的血糖波動評估數(shù)據(jù)對驗證血糖波動影響胰島功能顯然更加重要，血糖日平均危險范圍（ADRR）采用每天患者大于3 次自我血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，取每例患者每天監(jiān)測血糖最大值和最小值進行危險指數(shù)轉(zhuǎn)換，通過對數(shù)轉(zhuǎn)換為血糖波動的危險指數(shù)來評估血糖波動變化，用于血糖波動的評估及低血糖和高血糖的預(yù)測。目前，ADRR 對胰島素泵強化治療影響胰島功能改善的研究相對較少，ADRR 與血糖水平標準差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）等相比更準確［5］。本研究觀察了ADRR 指數(shù)對2 型糖尿病住院患者胰島素泵強化治療胰島功能改善的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2019年12月于淄博市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院給予胰島素泵強化治療的2型糖尿病患者168例，男101例、女67例，年齡22～82歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.82～37.24 kg/m2，糖化血紅蛋白為5.5%～14.2%，糖尿病病程0～32年，TG為 1.39～17.14 mmol/L，TC 為 2.47～13.33 mmol/L。納入標準：均符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中2 型糖尿病診斷標準，病程＞6 個月［6］。排除標準：①繼發(fā)性糖尿病和糖尿病較嚴重慢性并發(fā)癥（糖尿病眼底或腎?、羝谝陨希?；②ALP、ASP 大于正常值2倍以上和肌酐明顯升高的患者；③既往有心梗、腦梗和不穩(wěn)定性心絞痛患者；④合并消化性潰瘍、結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病；⑤血清谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陰性?；颊呔炇鹬橥鈺?，醫(yī)院倫理委員會批準該研究。

1.2 治療方法 患者均給予胰島素泵治療。用門冬胰島素作為泵用胰島素，評估胰島素用量以0.4～0.6 U/（kg·d）［7］，基礎(chǔ)量與餐前量按1∶1給予，65歲以上可按基礎(chǔ)量和餐前量0.8∶1給予。根據(jù)血糖結(jié)果每天調(diào)整胰島素的基礎(chǔ)量和餐前量，以二甲雙胍和阿卡波糖為基礎(chǔ)口服降糖藥物，住院期間用血糖儀監(jiān)測手指末梢血糖波動，每天監(jiān)測三餐前和三餐后2 h 及睡前血糖，必要時監(jiān)測夜間2 點血糖，直至達到預(yù)期目標（FPG＜6.0 mmol/L、2 h PG＜8.0 mmol/L）；有低血糖癥狀需立即監(jiān)測血糖，手指末梢血糖＜3.9 mmol／L 定義為低血糖。為保證皮下胰島素吸收，如有出血隨時更換注射部位，胰島素用量較大時5 d換1次注射部位，帶泵治療時間控制在10 d 以內(nèi)，強化治療期間滿足有7 d 以上血糖達標［8］，每日總熱量攝入按20～25 kcal/kg（肥胖者按20 kcal/kg），要求每天活動1 h。由我院營養(yǎng)食堂配餐，推薦慢跑或步行的運動方式，步行時要求每分鐘100 步以上，每天1 h，活動時檢測運動強度，目標心率=160-年齡，維持20 min 左右，以不出現(xiàn)胸悶、胸痛不適為宜。

1.3 胰島功能評估 應(yīng)用改良Homa 公式（C 肽）評估胰島功能。胰島β 細胞功能指數(shù)（Homa-islet）=0.27× 空 腹 C 肽/（FPG-3.5）；胰 島 素 抵 抗 指 數(shù)（Homa-IR）=1.5+FPG×空腹 C 肽/2 800［9］。C 肽監(jiān)測應(yīng)用北京倍愛康磁酶免分析儀及試劑，血糖單位是mmol/L，C肽單位是pmol/L。

1.4 ADRR 計 算 ADRR 計 算 公 式 ：ADRR=為每天血糖最小值對應(yīng)的危險值，HRi為每天血糖最大值對應(yīng)的危險值，i 為天數(shù)。取每例患者每天監(jiān)測血糖最大值和最小值進行危險指數(shù)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換公式為f（BG）=1.509｛ln［（BG×18）1.084-5.381］｝，BG 為血糖，單位是mmol/L。采用ADRR 評價住院強化治療患者血糖波動風(fēng)險［5］，血糖波動危險程度按照ADRR 指數(shù)分類，ADRR＜20 為低危，20～40 為中危，＞40 為高危。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以表示，治療前后比較采用配對t檢驗。以胰島素抵抗指數(shù)和胰島功能指數(shù)作為因變量，以患者年齡、住院時間、病程、體質(zhì)量指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、HbA1c、ADRR 為自變量進行回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰島素泵強化治療前后患者胰島功能及血糖波動變化 患者胰島素泵強化治療前后Homa-islet分別為 3.12 ± 0.76、3.79 ± 0.59，Homa-IR 分別為1.06 ± 0.33、0.94 ± 0.24；治療前后胰島 β 細胞功能和胰島素抵抗比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。 治 療 期 間 患 者 ADRR 為 2.15～18.99（8.14 ± 3.14），中位數(shù) 8.40，血糖波動均處于低危范圍。

2.2 ADRR 不同患者的臨床基線資料比較 按照ADRR 中位數(shù)為 8.40 分組，ADRR≤8.40 為 A 組，＞8.40為B組，兩組臨床基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

組別A組B組n 102 66 t P年齡（歲）65± 8.6 63±10.0 0.55＞0.05病程（年）8.1±3.7 7.9±2.9 0.44＞0.05 BMI（kg/m2）26.67±3.88 25.95±4.70 0.58＞0.05 TG（mmol/L）5.15±2.36 5.32±2.40 0.45＞0.05 TC（mmol/L）9.45±2.32 9.36±2.41 0.66＞0.05 ADRR 6.54±3.02 9.45±3.74 7.97＜0.01

2.3 ADRR 不同患者治療前后胰島功能變化 A、B 兩組對比治療前的胰島功能和抵抗無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組治療后相對應(yīng)的胰島功能和胰島素抵抗的差值有統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 兩組治療后胰島素抵抗和胰島功能差值比較（）

表2 兩組治療后胰島素抵抗和胰島功能差值比較（）

組別A組B組n 102 66 t P Pre-Homa-IR 3.55±1.71 3.72±1.43 0.70＞0.05 Pre-Homa-islet 36.32±28.02 37.88±30.44 0.33＞0.05 Post-Homa-IR 1.99±1.06 2.92±1.33 4.78＜0.01 Post-Homa-islet 70.03±43.26 56.88±36.44 2.04＜0.05 Homa-IR差1.56±0.65 0.81±0.36 8.56＜0.01 Homa-islet差33.71±16.53 19.02±12.27 6.20＜0.01

2.4 影響胰島素功能改善的因素 以胰島素抵抗指數(shù)治療前后差值（d- ln- homa-IR）為因變量，TG、ADRR、病程和住院時間為自變量，進入回歸方程，d- ln- homa-IR =-0.317+TG*0.349+ADRR*0.265+病程*（-0.291）+住院時間*0.189，F(xiàn)=14.205，P＜0.01，回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義，決定系數(shù)R2=0.341。顯示TG、ADRR、病程和住院時間是影響胰島素功能改善的因素。

3 討論

研究證實，ADRR 評價血糖波動較SDBG、MAGE 等更準確［5］，只有評價血糖波動指標更準確，我們才能正確反映在胰島素泵強化治療中血糖波動與胰島功能改善的相關(guān)性。大部分人的血糖測定范圍為1.1～33.3 mmol/L，而對每個人來說血糖的安全范圍為3.9～10.0 mmol/L，從1.1～3.9 mmol/L和從10～33.3 mmol/L 的低血糖和高血糖范圍極不對稱，ADRR 通過函數(shù)轉(zhuǎn)化為低血糖和高血糖風(fēng)險指數(shù)變?yōu)閷ΨQ才能進行觀察血糖波動的臨床分析更具有科學(xué)性，計算ADRR 需患者每天不同時間測3～7 次的血糖波動，操作簡單，便于其在臨床和科研中應(yīng)用。DELGUERRA 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動時人胰島細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌減少。卞華等［11］研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動引起胰島β細胞的損害。日本的一項研究顯示，應(yīng)用糖化白蛋白和血紅蛋白作為血糖波動評價指標，血糖波動能改善患者的胰島功能［12］，表明減少血糖波動可能對改善胰島功能更有利。雖然動態(tài)血糖監(jiān)測可準確評價糖尿患者的血糖波動［13-14］，然而成本及其技術(shù)門檻決定其難以在臨床大范圍推廣。我們在胰島素泵強治療過程中，所有患者 ADRR 指數(shù)為 8.14 ± 3.14，中位數(shù)8.40，范圍在2.15～18.99，均處于低危范圍，顯示出胰島素泵強化治療的安全性和有效性，而應(yīng)用準確的血糖波動指數(shù)證實血糖波動的改善與胰島素泵強化治療糖尿病患者的胰島功能和胰島素抵抗相關(guān)，從而得出更可靠的結(jié)論。

本研究回顧性分析影響住院胰島素泵強化治療患者胰島功能改善的因素，更接近真實世界的研究，研究顯示，ADRR 較低的A 組胰島素抵抗和胰島功能改善與較高的B 組相比有統(tǒng)計學(xué)差異，ADRR 大小與胰島素泵強化治療的胰島素抵抗改善有關(guān)，與以往研究不同的是我們發(fā)現(xiàn)患者的年齡并不是制約胰島素泵強化治療改善胰島素功能的決定因素，雖然病程對胰島功能改善有影響［15］，但整體來說患者的胰島功能均有改善［16］，提示我們不管年齡和病程，只要ADRR控制在理想范圍對這些住院患者進行胰島素泵強化治療都是獲益的。進一步以住院胰島素泵強化治療期間的血糖ADRR數(shù)值作為主要檢測指標，對胰島素抵抗改善的影響因素進行回歸分析發(fā)現(xiàn)，包括ADRR、病程、甘油三酯、住院天數(shù)是胰島素泵強化治療胰島素抵抗改善的影響因素，病程和甘油三酯是入院前的狀態(tài)，我們無法改變，在強化治療過程中ADRR 和住院時間是我們能決定的，延長住院時間與我們目前國家對醫(yī)院的要求不符，而改善ADRR 獲得更好的強化治療效果是這四個影響因素中我們臨床醫(yī)生能主動決定的。研究顯示，控制血糖后，隨著糖毒性減輕，胰島素分泌可不同程度恢復(fù)［17］，我們選擇糖尿病病程0～32 年的患者進行胰島素泵強化治療，均能明顯改善胰島素抵抗和胰島功能，可能與減輕糖毒性和促使胰島細胞再分化以及減少去分化狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，ADRR 指數(shù)可影響胰島素泵強化治療2型糖尿病患者胰島功能改善。