宮頸病變與人乳頭瘤病毒的研究進展

韋榮華

摘要：人乳頭瘤病毒（HPV）感染之后會通過其DNA編碼對腫瘤細胞的凋亡產生抑制作用，從而實現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸，持續(xù)HPV感染與子宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌的發(fā)病之間存在緊密聯(lián)系。但是宮頸病變的發(fā)生并不單是與HPV感染有關，還與患者的個人生活愛好（吸煙）、性生活史（性生活過早<16歲、多個性伴侶）、家庭（經濟狀況低下）、性傳播疾病、環(huán)境、口服避孕藥和免疫抑制等多種因素有關，并且接近90%的子宮頸鱗狀上皮內病變和99%的子宮頸癌組織發(fā)現(xiàn)有高危型HPV感染，其中約70%與HPV16型和18型相關。

關鍵詞：宮頸病變;人乳頭瘤病毒;宮頸癌;持續(xù)感染;宮頸上皮內瘤樣病變

【中圖分類號】R271.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）08-334-01

宮頸病變包括子宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌，而宮頸癌與子宮頸鱗狀上皮內病變密切相關，亦是當前女性最常見的惡性腫瘤，會嚴重影響女性的生命健康，發(fā)病率僅次于乳腺癌。最早在20世紀70年代，有學者發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（（human papilloma virus，HPV）可能是一種經性傳播的致癌病毒[1]。接著到90年代又有研究證實宮頸癌與HPV感染之間的緊密關系[2]。高危型HPV持續(xù)感染8-24個月可導致子宮頸鱗狀上皮內病變，待8-12年之后便可能會發(fā)展為宮頸癌[3]。為此，本文對宮頸病變與HPV的研究進展展開綜述，匯報如下。

1 HPV基因結構

HPV是一種沒有包膜的二十四面體衣殼蛋白病毒，屬于乳多空病毒科A亞群，依照其基因序列的不同結構能夠分成160種左右的基因型，其中有40種左右與人類生殖道感染有一定關系[4]。依照HPV的生長特點和致病強度能夠分成低、高危皮膚型和低、高危黏膜型四類。其中低危型HPV（HPV6、40、44、61、72、108型等）主要會引起皮膚、肛門、生殖道周圍出現(xiàn)疣類感染，高危型HPV（HPV16、18、33、39、51、59、73型等）與鼻咽癌、基底細胞癌、口腔癌、宮頸癌等有密切聯(lián)系，特別是16和18型與宮頸癌的發(fā)生關系最緊密，其中16型與宮頸鱗癌的發(fā)生有關，18型與宮頸腺癌的發(fā)生有[5]。

2 HPV的致癌機制

大多數(shù)初次感染HPV之后身體都會進行自愈，即使長期進行持續(xù)感染，病毒具有自限性也不一定會導致宮頸發(fā)生癌變。初次感染HPV之后到宮頸癌的發(fā)生過程很復雜，也很漫長，需要經過持續(xù)感染、病毒基因整合、抑癌基因滅活等，還有另外一個重要原因是免疫逃逸[6]。腫瘤細胞的分化和增生有助于提高其組織侵襲性，因此探討HPV的致癌機制首先要研究細胞凋亡通路過程種的相關影響因素。有研究得出，HPV16編碼的E2、E5、E6、E7蛋白都能夠通過不同的機制雙向或負向調節(jié)細胞凋亡信號[7]。HPVE6蛋白能夠與P53蛋白相結合，誘導其凋亡，從而對其殺滅腫瘤細胞的功能進行抑制;HPVE6蛋白還能夠促使凋亡蛋白因子Bak的表達下調，使得染色體穩(wěn)定性變差，同時使得腫瘤細胞的抗凋亡能力增強;HPVE6蛋白還能激活端粒酶，對Src絡氨酸家族激酶的降解產生抑制作用，其中Src絡氨酸家族激酶在HPV的轉化中起一定作用;HPVE6蛋白能夠與含有PDZ結構域的蛋白靶向結合，從而誘導正常細胞癌變。HPVE7蛋白主要是通過與氨基端保守區(qū)CR2區(qū)的LXCXE堿基序列Rb、P130蛋白相結合來發(fā)揮作用，結合之后讓這些蛋白降解、失活，促進鈣蛋白酶裂解Rb蛋白，最終使得轉錄因子E2F被釋放，對腫瘤細胞蛋白的轉錄產生促進作用[8]。另外HPVE7蛋白還能夠對細胞周期蛋白A和E的表達產生刺激，對細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子P21、P27的功能產生抑制，對正常細胞周期的調控機制產生干擾作用，進而有助于形成腫瘤。因此大多數(shù)HPV感染者并不會出現(xiàn)明顯癥狀，只是一過性的，只有感染一些高危型的HPV，并且是持續(xù)感染才與腫瘤的發(fā)生有一定關系。但是有持續(xù)性HPV感染者也只有一小部分才出現(xiàn)宮頸癌變，提示僅僅出現(xiàn)HPV持續(xù)感染也不能夠導致宮頸癌，還需要與其他因素相結合共同作用，包括機體免疫狀況、基因突變、其他病毒感染、生活方式等，經過多個階段和步驟才能形成腫瘤[9]。

3 HPV亞型感染與宮頸病變

不同亞型的HPV感染會引發(fā)出不同的病變，很多研究表明高危型的HPV感染與宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌密切相關，有研究得出，360例宮頸癌患者HPV的感染率高達99.00%，其中最主要以高危亞型16和18型感染為主，在所有HPV感染者中，CINII和CINIII病變中高危型HPV的感染率顯著比低級別和正常級別要高[10]。還有研究得出不同的HPV亞型感染地域性也不同，例如HPV52、53、58型大多見于亞洲國家，HPV33、39大多見于南美洲國家[11]。一項關于宮頸癌高危型HPV感染的研究得出，高危型HPV感染和宮頸病變的程度有緊密聯(lián)系，其中高危型中最多見的為HPV16型，該亞型在高級別的CIN組中感染率顯著比低級別CIN組高[12]。當前還有研究關注到宮頸病變的發(fā)生與HPV多重感染的關系，得出在宮頸病變的各級中多重感染率顯著比正常對照組高，并且多重感染的持續(xù)存在可能會導致病變出現(xiàn)惡性的進展[13]。但是也有相關研究得出，宮頸病變的等級增高只是增加多重感染的趨勢，多重感染不會使宮頸癌的發(fā)病率增高[14]。HPV亞型監(jiān)測在臨床也具有較高的應用價值，當前臨床宮頸病變雖然能夠采取手術治療，但是術后也容易復發(fā)，因此術后隨訪時檢測HPV亞型，有助于預測病情的變化和預估術后復發(fā)的風險。一般在術后半年到一年分別檢測一次HPV，若是檢測結果均為陰性，表明病灶切除的比較干凈，之后檢測的間隔時間可以適當延長;若是術后檢測HPV為陽性，表明體內有殘留病灶或者復發(fā)的可能。

4 結語

宮頸病變的發(fā)病機制與高危型HPV持續(xù)感染有緊密聯(lián)系，當前隨著宮頸病變發(fā)病原因的不斷明確和HPV疫苗的不斷研發(fā)，宮頸病變有望成為一個能夠預防的疾病。但是宮頸病變的發(fā)生也與患者的個人生活愛好（吸煙）、性生活史（性生活過早<16歲、多個性伴侶）、家庭（經濟狀況低下）、性傳播疾病、環(huán)境、口服避孕藥和免疫抑制等多種因素有關、婚育、地域等因素有關，HPV感染只是必要條件。保健及臨床醫(yī)學機構要加強宣傳導致及預防宮頸病變的知識，加強宮頸癌篩查力度、給予患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，全面防治宮頸病變。

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