王 博， 劉 珺， 張曉燕， 張雪蓮， 郭 凱， 張玄娥，顧 蕾， 成 瑋， 陶 沙， 劉碧雯， 周尊海

(1. 同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200090； 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200072)

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)在高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、高尿酸血癥、代謝綜合征等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要的作用[1-3]。診斷IR的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗[4]。但是，該試驗具有侵入性，且耗時長、技術(shù)要求高，不能大規(guī)模應(yīng)用于人群胰島素敏感性檢測。目前，在臨床上主要用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment, HOMA-IR)間接評估人體胰島素抵抗[5-6]。2型糖尿病患者IR使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性分泌過多的胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥。本文探討男性2型糖尿病患者IR的相關(guān)影響因素，旨在找到簡單有效的影響因素以判斷IR。

1 資料與方法

1.1 研究對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)

收集同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院2018年5月—2019年11月門診及住院男性T2DM患者576例。診斷符合1999年美國糖尿病協(xié)會(American Dia-betes Association, ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均未使用胰島素。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 1型糖尿病患者；(2) 有嚴(yán)重肝腎功能異常；(3) 嚴(yán)重并發(fā)癥： 如糖尿病酮癥酸中毒，合并肺部感染、肝膿腫等；(4) 繼發(fā)性糖尿病患者；(5) 妊娠糖尿病患者；(6) 合并多囊卵巢綜合征、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能減退及亢進、垂體瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 一般參數(shù)測量及標(biāo)準(zhǔn) 調(diào)查對象均測量身高、體重，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI≥28 kg/m2為肥胖。測量血壓，患者安靜、平臥10 min，側(cè)右上臂血壓，高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級標(biāo)準(zhǔn)采用2005年中國高血壓防治指南推薦標(biāo)準(zhǔn)[8]。腰圍(waist circumference, WC)測量取垂直站立姿勢，雙足分開25～30 cm，使體重均勻分布，用腰腹圍測量尺于右側(cè)腋中線胯骨上緣和第12肋下緣連線的中點，沿水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚進行測量；臀圍(hip circumference, HC)臀部向后最突出部位的水平圍長。高血壓的判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓≥90 mmHg，或已經(jīng)用降壓藥者。血尿酸≥420 μmol/L，診斷高尿酸血癥。HOMA-IR≥2.8診斷為IR[9]。

1.2.2 其它指標(biāo)測定 所有患者均于清晨空腹采集靜脈血，空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)采用葡萄糖氧化酶法。糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)應(yīng)用高壓液相法測定。胰島素、C肽采用電光化學(xué)法(Roche Cobase 411羅氏公司，德國)。生化指標(biāo)，包括肝腎功能采用常規(guī)自動生化分析儀測定。血脂譜測定： 總膽固醇(total cho-lesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)采用酶法(GPO-PAP法和COP-PAP法)； 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL) 低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)用勻相測定法。內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪用體脂儀測量(Omron dualscan HDS-2000，歐姆龍健康醫(yī)療株式會社，日本三重縣)。

1.2.3 公式計算 通過以下公式計算指標(biāo)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；BMI=體重(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

男性2型糖尿病患者胰島素抵抗組與非胰島素抵抗組相比，身高、心率、堿性磷酸酶(alkaline pho-sphatase, ALP)、肌酐(creatinine, Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、HDL、LDL、促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離四碘甲腺原氨酸(free tetraiodothyronine, FT4)、尿白蛋白與尿肌酐比值(urinary albumin to creatinine, ALB/Cr)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；而胰島素抵抗組患者年齡較輕，體重、BMI、WC、HC、WHR、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪、總脂肪、FBG、餐后血糖(postprandial blood glucose, PBG)、HbA1c、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、空腹C肽、餐后2 h C肽、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)、尿酸(uric acid, UA)、TG、TC均高于非胰島素抵抗組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)，見表1。

表1 兩組基線數(shù)值比較

Tab.1 Baseline values between the two groups

表1 兩組基線數(shù)值比較

參數(shù)非胰島素抵抗組(n=248)胰島素抵抗組(n=328)t/χ2 P年齡/歲59.31±10.3856.25±11.843.3020.001病程/年2.98±1.112.95±1.010.3750.708心率/(次·min-1)82.94±11.2584.23±12.361.2940.196身高/cm170.48±5.81171.16±6.771.2970.195體重/kg71.88±11.2580.66±15.737.7930.000BMI/(kg·m-2)24.71±3.5127.41±4.198.3610.000WC/cm91.70±8.6798.25±10.747.8490.000HC/cm95.87±6.46100.38±8.057.2260.000WHR0.96±0.050.98±0.064.6810.000內(nèi)臟脂肪/cm288.37±45.46118.52±42.597.6790.000皮下脂肪/cm2170.13±54.10217.76±73.568.4350.000總脂肪/cm2258.50±90.21336.28±106.498.9150.000FBG/(mmol·L-1)7.71±2.989.91±3.388.2480.000PBG/(mmol·L-1)10.97±5.5913.69±5.735.6780.000HbA1c(%)9.28±2.269.99±2.833.3600.001Ins0/(μIU·mL-1)4.59±2.5834.15±84.136.3600.000Ins120/(μIU·mL-1)17.09±18.46105.05±170.689.2610.000C0/(ng·mL-1)1.84±1.083.15±1.9110.4760.000C120/(ng·mL-1)4.25±3.557.24±7.776.1490.000ALT/(IU·L-1)21.18±16.6832.77±27.486.2380.000AST/(IU·L-1)20.69±10.1426.47±20.394.4430.000ALP/(IU·L-1)81.35±22.6983.67±30.271.0080.314Cr/(μmol·L-1)68.43±23.6571.72±18.651.8570.064UA/(μmol·L-1)336.86±82.72360.18±91.013.1560.002

續(xù)表

2.2 胰島素抵抗組與非抵抗組其他疾病構(gòu)成比

男性2型糖尿病患者576例，非胰島素抵抗組248例(43.1%)，胰島素抵抗組328例(56.9%)，胰島素抵抗組肥胖癥、高血壓病、高脂血癥，高尿酸血癥比例高于非胰島素抵抗組(P<0.01、P<0.01、P<0.01、P<0.05)，見表2。

表2 男性2型糖尿病患者胰島素抵抗與 其他疾病患病情況

2.3 胰島素抵抗指數(shù)與一般臨床指標(biāo)的相關(guān)性

兩變量相關(guān)分析提示，胰島素抵抗指數(shù)與WC(r=0.119，P=0.004)、WHR(r=0.117，P=0.005)、內(nèi)臟脂肪(r=0.089，P=0.044)和總脂肪(r=0.095，P=0.032)呈正相關(guān)關(guān)系，見表3。

表3 胰島素抵抗指數(shù)與一般指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)

2.4 胰島素抵抗與影響因子相關(guān)性

二元Logistic回歸分析顯示，胰島素抵抗做為因變量，年齡、體重、BMI、WC、HC、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪、TG、TC、HDL、LDL做為自變量。內(nèi)臟脂肪(OR=1.007，P=0.028)、皮下脂肪(OR=1.009，P=0.014)、TG(OR=1.147，P=0.046)與胰島素抵抗有關(guān)，見表4。

表4 胰島素抵抗與影響因素相關(guān)性

3 討 論

糖尿病已經(jīng)成為全球健康問題，據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查顯示中國成人糖尿病患病率為10.9%，包括既往已知糖尿病患病率4.0%和新診斷糖尿病患病率6.9%，而且40歲以下患者占5.9%[10]。2型糖尿病主要病理生理是IR，伴或不伴有胰島素分泌不足。

基礎(chǔ)研究提示IR發(fā)生的機制如下： (1) 胰島素基因突變[11]，從而造成產(chǎn)生的胰島素結(jié)構(gòu)異常，胰島素的生物活性下降；(2) 胰島素抗體的生成[12]，使胰島素不能有效地與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用；(3) 胰島素分解過快；(4) 胰島素受體結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致胰島素和受體結(jié)合困難或結(jié)合后不能發(fā)揮作用；(5) 胰島素和受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常[13]；(6) 炎癥因子、氧化應(yīng)激干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及引起內(nèi)皮功能異常[14-15]；(7) 其他一些因素還包括瘦素抵抗、維生素D缺乏、吸煙等[16]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，IR是動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血壓、血脂異常等疾病的原因之一[3,17-18]，長期IR引起的高血糖導(dǎo)致機體出現(xiàn)各種并發(fā)癥，大血管并發(fā)癥如冠心病、腦卒中、腎動脈硬化及下肢疼痛間歇性跛行；微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)病變；糖尿病足。所以研究IR的發(fā)生機制、特點及相關(guān)影響因素，有助于對2型糖尿病及其并發(fā)癥更好地進行預(yù)防與治療。

本研究提示，男性2型糖尿病伴IR患者體重、體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪及總脂肪均高于非胰島素抵抗組，且IR與WC、WHR、內(nèi)臟脂肪和總脂肪成正相關(guān)關(guān)系，提示男性2型糖尿病患者IR與肥胖，特別是中心性肥胖關(guān)系密切。因腹部脂肪組織異常堆積，導(dǎo)致了機體對胰島素的敏感性下降，胰腺功能受損更加嚴(yán)重[19]。本研究雖然得出IR組BMI及WC高于非IR組，但在相關(guān)性分析中只得出HOMA-IR與WC存在正相關(guān)關(guān)系，并沒有得出HOMA-IR與BMI相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩者均是代表肥胖的指標(biāo)，但BMI表示“單位”身高的體脂含量而與體脂分布關(guān)系不大，所以它只是間接地相對反映體脂含量，不能反映脂肪的分布。二元Logistic回歸分析可以一步一步的篩選自變量，最終留下的自變量中，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪、TG與IR有關(guān)，提示男性2型糖尿病患者IR與腹部脂肪關(guān)系最為密切，雖然也納入了WC，但沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，提示腹部脂肪，包括內(nèi)臟脂肪和腹部皮下脂肪較WC更能反映IR的情況。二元Logistic回歸分析也顯示血脂中的TG與IR有關(guān)，這與以往的結(jié)論一致[3]。在其他疾病構(gòu)成上，IR組肥胖癥、高血壓病、高脂血癥，高尿酸血癥比例高于非胰島素抵抗組， 提示IR與代謝綜合征組成成分存在明顯的相關(guān)性。

本研究有一定局限性，性激素對胰島素抵抗有一定影響，尤其是女性，絕經(jīng)后婦女性激素的改變與胰島素抵抗的產(chǎn)生有關(guān)。雄激素、性激素結(jié)合球蛋白參與了胰島素抵抗的形成，高水平的雌激素可引起胰島素抵抗。該研究沒有做男性激素水平對胰島素抵抗的影響。

綜上所述，2型糖尿病患者本身存在IR，腹部脂肪的異常堆積和高TG血癥又進一步加重了IR，導(dǎo)致機體對胰島素敏感性降低。腹部脂肪和TG的測定，測量簡便、廉價、無創(chuàng)，與IR有密切的關(guān)系。因此可以作為最簡便的IR的篩查方法，而降低腹部脂肪含量，降低TG水平，對男性2型糖尿病患者來說，是降低IR的重要手段，具有實際應(yīng)用價值。