侯春婷，侯范，李富強，朱宇

1.第964醫(yī)院眼科，吉林 長春 130062；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科，吉林 長春 130000

因糖尿病所致視網(wǎng)膜病變屬糖尿病高發(fā)并發(fā)癥類 型，與眼部微血管循環(huán)受阻有密切關(guān)聯(lián)。據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的全球視力調(diào)查研究報告顯示，不可逆視力喪失位居首位的誘因并非外傷所致眼部受損，而是因糖尿病視網(wǎng)膜病變所致的視力受損所致，繼續(xù)予以細分，以增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy,PDR）影響最為顯著，故受到臨床高度重視[2]。針對眼科臨床，當(dāng)前常用血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）對微血管整體結(jié)構(gòu)進行干預(yù)，其中康柏西普為代表性用藥。其具備抑制病理性血管增生與減低術(shù)中出血量的臨床效果；通過減少積血產(chǎn)生，也可減低術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，提升臨床療效。為驗證血管內(nèi)皮生長因子類藥與微創(chuàng)玻璃體術(shù)式相結(jié)合應(yīng)用的臨床有效度，選取該院于2018年3月—2020年9月行玻璃體切除術(shù)的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者98例（116只眼）開展平行數(shù)據(jù)比對分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取行玻璃體切除術(shù)的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者98例（116只眼），依照術(shù)前是否注射康柏西普治療分設(shè)聯(lián)合組[n=50（59只眼）]和單一組[n=48（57只眼）]。聯(lián)合組平均年齡（55.87±8.49）歲；男性28例（34只眼），女性22例（25只眼）。單一組平均年齡（56.31±8.12）歲；男性25例（29只眼），女性23例（28只眼）。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：增生膜生長且累積黃斑致使視網(wǎng)膜局部脫離者；增生膜生長但未累積黃斑，伴有視網(wǎng)膜前出血及玻璃體大量積血者；可持續(xù)完成6月隨訪者。排除標準：曾行玻璃體腔內(nèi)抗血管內(nèi)皮細胞生長因子類藥注射者；曾行內(nèi)眼手術(shù)者（不含白內(nèi)障）；玻璃體積血較嚴重，無法獲得眼底有效手術(shù)視野者。該研究已獲得第964醫(yī)院眼科倫理委員會批準，家屬均簽署知情同意相關(guān)法律文書。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體切除術(shù) 兩組患者均由同一組手術(shù)醫(yī)師開展，對照組患者行25 G微創(chuàng)玻璃體切除術(shù)治療，詳細內(nèi)容如下①麻醉：由同一組麻醉醫(yī)師行眼部阻滯球后，球周局部麻醉后可行玻璃體切除治療；②25 G套針置入：借助非接觸式廣角三通道鏡輔助置管，以視網(wǎng)膜為平面，保持套管針與視網(wǎng)膜平面20～30°角度后穿刺，穿刺中心位點應(yīng)穿越睫狀體平坦部，途徑睫狀體平坦部、玻璃體腔、鞏膜板，確保達到最佳視網(wǎng)膜、纖維膜剝離距離處為準；③套管內(nèi)容物插入：將剝離器具導(dǎo)管及玻璃體切割頭置入，隨后即可行增生視網(wǎng)膜組織、血管、纖維膜剝離。

針對術(shù)中下述特殊情況，予以特殊處理：①若3層組織緊密相連，難以分離，則需將玻璃體切割頭進一步深入，插至纖維膜下方，行物理手段人工切割分離；②術(shù)中出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔：激光包饒?zhí)幚?，封閉裂孔空間，通常以2～3圈激光照射即可；③術(shù)中視網(wǎng)膜出血：采用操作較為便捷的電凝止血法，針對干擾手術(shù)視野的球內(nèi)積血，需事先應(yīng)用笛形針吸凈積血，并去除影響止血的物質(zhì)結(jié)構(gòu)如玻璃體皮質(zhì)等，隨后點凝止血。④術(shù)中合并視網(wǎng)膜前膜增生和（或）牽拉性視網(wǎng)膜脫離者：首先行視網(wǎng)膜全光凝術(shù)，其次以硅油為內(nèi)容物向其中填充；⑤術(shù)中玻璃體難以保存情況處理：通常情況下盡量保留玻璃體，難以實現(xiàn)者可行疊加術(shù)式，白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)。

術(shù)后處理：①常規(guī)處理：睫狀肌麻痹、活躍瞳孔、抗炎抗感染處理；②行硅油填充術(shù)患者術(shù)后干預(yù)：保持硅油填充狀態(tài)持續(xù)3～6月后取出即可；③眼部保護處理：應(yīng)用硫酸阿托品及地塞米松軟膏涂抹后，包扎并行眼罩覆蓋；術(shù)后體位保持：囑患者保持面向下體位時間持續(xù)1月。

1.2.2 玻璃體腔內(nèi)康柏西普注射 藥物選取康柏西普（國藥準字S20130012；規(guī)格：10 mg/mL）聯(lián)合組行玻璃體切除術(shù)的步驟與上一致，但需于術(shù)前預(yù)先行康柏西普玻璃體腔注射，具體操作如下：①術(shù)前常規(guī)處理。依照內(nèi)眼手術(shù)方式保持患者平臥位，對患者結(jié)膜囊行重洗消毒處理后行表麻干預(yù)；②進針位點選擇。確定藥物注射穿刺位點，取睫狀體平坦處進針注射；③注射后處理。取無菌棉簽行3 min按壓，待狀態(tài)穩(wěn)定后，涂抹抗生素軟膏后包扎，并覆眼罩，保持避光狀態(tài)；④眼壓檢測。于次日晨起測量患者眼部前后節(jié)、眼壓情況，并加用抗感染滴眼液左氧氟沙星干預(yù)；持續(xù)干預(yù)3～4 d，隨后可行玻璃體切除處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 術(shù)中一般指標 ①手術(shù)時間；②術(shù)中電凝止血率：統(tǒng)計行電凝止血眼睛只數(shù)，并換算成百分比形式；③醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率：統(tǒng)計醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔眼睛只數(shù)，以百分比形式表達。

1.3.2 術(shù)后一般情況 ①術(shù)后需填充硅油眼睛只數(shù)：統(tǒng)計術(shù)后6月內(nèi)填充硅油眼睛只數(shù)；②術(shù)后再出血率：統(tǒng)計術(shù)后1周及術(shù)后2月再出血眼睛只數(shù)；③最佳視力水平：借助標準對數(shù)視力表檢查。檢查為4.0以下視力人群，采用手動指數(shù)對應(yīng)法確定視力水平。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料的表達方式為（），組間差異采用t檢驗,計數(shù)資料的表達方式為[n（%）]，組間差異采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)中一般指標及術(shù)后一般情況對比

聯(lián)合組術(shù)中電凝止血率、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率較對照組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組術(shù)后再出血率、硅油填充比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)中一般指標及術(shù)后一般情況對比[n（%）]

2.2 兩組手術(shù)時間及最佳視力水平對比

聯(lián)合組手術(shù)時間為（58.71±1.71）min，較對照組的（106.26±23.24）min更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)前兩組最佳視力水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但術(shù)后研究組較對照組矯正視力水平更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術(shù)時間及最佳視力水平對比

表2 兩組手術(shù)時間及最佳視力水平對比

指標時間聯(lián)合組[n=50（59只眼）]單一組[n=48（57只眼）]t值 P值最佳視力水平術(shù)前術(shù)后手術(shù)時間（min）1.86±0.48 4.09±0.42 58.71±1.71 1.87±0.61 3.93±0.41 106.26±23.24 1.371 2.075 15.674 0.173 0.040＜0.001

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)榕R床常見糖尿病并發(fā)癥，因眼部組織微血管病變所致進展性牽拉型視網(wǎng)膜脫離、增生膜形成及玻璃體積血等癥狀為造成患者視力持續(xù)性下降本質(zhì)因素。隨著現(xiàn)代微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，以高精度為特征的微創(chuàng)玻璃體切除術(shù)被臨床廣泛引入應(yīng)用[1-2]。但因其仍屬有創(chuàng)手術(shù)范疇，玻璃體積血、術(shù)中出血、增生膜剝離困難、醫(yī)源性損傷事件均時有發(fā)生，但通過調(diào)控微血管的生長進程，可在一定程度上提升患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸水平。疾病治療當(dāng)前多以手術(shù)剝離切割、吸凈積血治療方式為主。該手術(shù)重難點之一在于：精準分離視網(wǎng)膜與玻璃體纖維血管增生膜同時，降低醫(yī)源性裂孔發(fā)生率，徹底接觸視網(wǎng)膜牽拉[3]。鑒于25 G微創(chuàng)玻璃體切除術(shù)對術(shù)中操作精準度要求極高，若切割位點偏差，易傷及眼部組織新生血管，出現(xiàn)術(shù)中出血，玻璃體積血等影響手術(shù)視野清晰度的醫(yī)源性損傷事件發(fā)生，不僅影響手術(shù)進程，對疾病預(yù)后也有顯著影響。對于術(shù)中不可避免的出血點，為減少再出血量，可采用電凝凝血[4]。電凝次數(shù)適宜止血質(zhì)量高，但次數(shù)過多定會增加眼部組織凝固性損傷表現(xiàn)，手術(shù)器械反復(fù)進出摩擦術(shù)中切口邊緣，又將提升潛在切口并發(fā)癥并發(fā)可能。若目標止血點位于新生微血管較為豐富的視盤表面時，傳統(tǒng)電凝止血方案不適宜應(yīng)用，目前適配的止血方式尚未被提出，中止手術(shù)常為備選方案[5]。

從眼部組織微血管生長機制入手，抑制新生血管生長，減少術(shù)中切割血管數(shù)，即可減低術(shù)中出血。當(dāng)前臨床可達到上述效能的藥物為抗血管內(nèi)皮生長因子。強有力文獻證實，于玻璃體切割術(shù)前注射抗血管內(nèi)皮生長因子類藥（雷珠單抗或貝伐單抗）能有效減少視網(wǎng)膜增生膜處新生血管數(shù)量，相較于單一手術(shù)，術(shù)前聯(lián)用藥物對降低術(shù)中出血量效果顯著[6]?；诖?，我國科研人員在上述藥物基礎(chǔ)上，持續(xù)深入研究，推出了藥效與雷珠單抗或貝伐單抗一致，但藥物經(jīng)濟學(xué)評價指數(shù)更高的I類新藥：康柏西普。活性成分本質(zhì)為一類人工重組蛋白，取Fc片段（人免疫球蛋白）+人血管內(nèi)皮生長因子受體1，2相互融合即可獲得[7]。從蛋白層面抑制人血管內(nèi)皮生長因子受體表達，活性成分進入人體后，康柏西普充足融合蛋白率先與人血管內(nèi)皮生長因子受體相結(jié)合競爭位點，部分生長因子無法與受體結(jié)合，干擾其生物學(xué)功能表達進程，達到抑制增生膜血管新生及血管內(nèi)皮增殖效能[8]。該研究表明，聯(lián)合組手術(shù)時間顯著短于單一組，且術(shù)中電凝止血率與醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率均小于單一組（P＜0.05）。解釋上述原因：術(shù)前3～4 d預(yù)先于玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，可充分發(fā)揮藥物作用起到顯著消退纖維血管膜新生血管的作用，故可減少術(shù)中出血量，降低術(shù)中電凝止血率[9]。分析手術(shù)時間縮短的可能原因：①術(shù)中出血量較少，可減少電凝止血次數(shù)節(jié)省手術(shù)時間，也有助于醫(yī)師獲得清晰視野；②康柏西普在促進新生血管膜去血管化時，誘發(fā)周圍膜組織同步收縮，在既有占位空間體積不變的情況下，因收縮可構(gòu)建視網(wǎng)膜與增殖膜兩者間的腔隙空間，術(shù)中行兩膜分離時，即可減少出血，獲得高度清晰視野，也可便于兩膜剝離，提供充足切除空間。

25 G微創(chuàng)手術(shù)中，產(chǎn)生醫(yī)源性裂孔的主要原因為在切割刀處理機化條索及玻璃體視網(wǎng)膜粘連組織處時，傳遞至視網(wǎng)膜處牽拉力誘發(fā)裂孔形成[10]。當(dāng)兩膜間形成一定空隙時，即可消除視牽拉力，也就減少了醫(yī)源性裂孔產(chǎn)生的危險因素，利于患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸[11]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切除術(shù)后高發(fā)出血時間點集中在術(shù)后一周及術(shù)后2月后。術(shù)后1周出血可能原因與低眼壓、術(shù)中殘留血管斷端、膜組織止血不充分有關(guān)[12]。而術(shù)后2個月后出血可能原因與患者自身血糖控制不穩(wěn)，新生血管膜增生、前玻璃體增生有關(guān)[13]。該研究表明，聯(lián)合組與單一組術(shù)后再出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與手術(shù)收尾階段玻璃體腔生理鹽水沖洗，致使康柏西普濃度顯著降低有關(guān)。這一結(jié)果提示，康柏西普注射并不能降低術(shù)后玻璃體腔再出血率[14]。

該研究表明，兩組術(shù)后硅油填充比率無顯著差別，故可根據(jù)患者自身機體狀況決定是否行硅油填充術(shù)。術(shù)后玻璃體腔內(nèi)填充硅油，目的在于降低腔內(nèi)人血管內(nèi)皮生長因子濃度水平，抑制術(shù)后新生血管增生，可降低術(shù)后再出血率[15]。得益于硅油的生物惰性，填充內(nèi)容物對玻璃體組織細胞正常新陳代謝進程無影響；另外由于硅油的高表面張力及高疏水性特點，可提供輔助力促進視網(wǎng)膜復(fù)位，促進患者早期康復(fù)。故臨床可針對面向下體位患者玻璃體腔內(nèi)行硅油填充，利用向上張力，抵消重力作用造成的視網(wǎng)膜復(fù)位進程受阻[16]。

該研究表明，術(shù)后6月后，聯(lián)合組最佳矯正視力水平高于單一組（P＜0.05）。這可能與術(shù)中應(yīng)用電凝次數(shù)少，手術(shù)器械未反復(fù)進出切割口，醫(yī)源性裂孔發(fā)生例數(shù)少有關(guān)，上述因素共同促進患者術(shù)后快速轉(zhuǎn)歸。但仍需注意的是，雖然康柏西普在抑制新生血管增生方面療效顯著，但并不是行玻璃體清除術(shù)患者均需應(yīng)用此藥[17]。是否應(yīng)用還需考察患者增生膜新生血管增生度確定，若增生膜本已處于缺血狀態(tài)，應(yīng)用康柏西普后會誘發(fā)視網(wǎng)膜缺血程度進一步加劇，提升視網(wǎng)膜與增生膜相互間的聯(lián)結(jié)緊密水平，故醫(yī)師與用藥前需根據(jù)實際情況斟酌[18]。

綜上所述，于糖尿病視網(wǎng)膜病變中應(yīng)用康柏西普玻璃體腔注射輔助手術(shù)，可減低術(shù)中出血量及醫(yī)源性裂孔發(fā)生率，縮短手術(shù)時間，于視力矯正水平有顯著增益。