強迫癥患者前瞻記憶缺損程度對SSRIs療效的預測作用

韋 臻，余嘉盛，阮中強，陽 瓊

（1. 南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028；2. 華南師范大學心理學院/心理應用研究中心，廣東 廣州 510631；3. 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：陽 瓊，E-mail：15851780＠qq.com）

臨床治療強迫癥普遍采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs），其作用機制是調(diào)節(jié)患者5-HT 系統(tǒng)、抑制5-HT 的再攝?。?］，目前SSRIs 治療強迫癥的有效性已得到反復的臨床驗證。而“搖頭丸”（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA）是一種選擇性5-羥色胺神經(jīng)毒素，過去對MDMA 服用者前瞻記憶的研究顯示，其前瞻記憶存在異常，且服用的次數(shù)及頻率與前瞻記憶表現(xiàn)呈負相關(guān)［2-3］。此外，動物實驗結(jié)果顯示，MDMA 可引起5-HT 大量釋放，而頻繁給藥可能引起5-HT 系統(tǒng)的神經(jīng)毒性作用［4］。神經(jīng)影像學研究表明，長期服用MDMA 會造成頂葉、顳葉、枕葉、前扣帶、后扣帶、丘腦、海馬等區(qū)域的5-HT 轉(zhuǎn)運體水平降低［5］。在此基礎(chǔ)上，一些研究者認為5-HT 在海馬和額葉加工區(qū)域的損傷是前瞻記憶缺損的潛在機制［6-8］。前瞻記憶是對未來將要執(zhí)行的行為和意圖的記憶，即對實現(xiàn)延遲意圖的記憶［9］。多項臨床研究均顯示，強迫癥患者的前瞻記憶功能受損［10-12］。因此，5-HT 可能是強迫癥患者前瞻記憶受損在神經(jīng)生化層面的潛在基礎(chǔ)，患者前瞻記憶功能水平或許可反映其基線5-HT 系統(tǒng)紊亂程度，前瞻記憶功能對5-HT 系統(tǒng)后續(xù)改善程度有潛在的預測作用，即強迫癥患者基線前瞻記憶水平對SSRIs 療效具有潛在的預測作用。本研究通過對強迫癥患者給予持續(xù)4 周SSRIs 治療，探究前瞻記憶缺損的神經(jīng)生化基礎(chǔ)以及基線前瞻記憶水平對接受SSRIs 治療的強迫癥患者癥狀改善程度的預測作用。

1 對象與方法

1.1 對象

于2019 年1 月-2020 年1 月在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院情感障礙科門診就診的患者中招募強迫癥患者作為研究對象。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4 版）》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR）強迫癥診斷標準，由兩位精神科醫(yī)生共同診斷；②耶魯布朗強迫癥狀量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）總評分≥16 分；③漢族；④年齡16～60 歲；⑤受教育年限≥6 年；⑥了解本研究的內(nèi)容，愿意參與并完成整個實驗；⑦近三個月內(nèi)無電休克治療史。排除標準：①有重大軀體疾病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②合并其他精神障礙；③主觀報告可能正在服用影響認知功能的藥物或接受相關(guān)治療；④懷孕或備孕者、哺乳期女性；⑤有酒精或藥物濫用史。符合入組標準且不符合排除標準共30 例。患者在參與實驗前簽署知情同意書。本研究通過廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查。

1.2 方法

1.2.1 實驗材料

采用自編問卷收集患者的一般人口學信息，包括性別、年齡和受教育年限。

采用韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS-RC）中的數(shù)字廣度、常識、相似性和算術(shù)4 個分測驗評定患者的智商（intelligence quotient，IQ）水平。

采用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷（State-Trait Anxiety Inventory，STAI）評定患者的焦慮程度，STAI包括狀態(tài)焦慮（T-AI）和特質(zhì)焦慮（T-AI）兩個分量表。采用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評定患者的抑郁程度。采用Y-BOCS評定患者主觀報告的強迫癥癥狀嚴重程度，以Y-BOCS 總評分減分率作為判定SSRIs 療效的指標，Y-BOCS 總評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

前瞻記憶任務實驗材料：采用Wang 等［13］所使用材料，包括93 個詞語和20 張數(shù)字圖片。語義條件：從高頻詞匯表中挑選出88 個不含動物名的詞語，均為四字詞語（如直接選舉、田徑運動）或成語（如大材小用、安居樂業(yè)），判斷某詞語是否為成語的標準是其是否記錄在成語詞典中，此外，還挑選出5 個帶動物名的詞語，分別包含虎、馬、魚、鼠、雞。詞匯顯示字體采用標準的50號大小，顏色為白色字體顯示在黑色的背景上。感知條件：制作模糊數(shù)字圖片，數(shù)字包括0、2、4、6、8，圖片中數(shù)字均處于兩個白杠之間，有的圖片中的數(shù)字形狀是規(guī)則的（如圖1），有的數(shù)字形狀是不規(guī)則的（如圖2），還有的圖片中數(shù)字下方會另外呈現(xiàn)一個白色向下箭頭（如圖3）。

圖1 感知條件形狀規(guī)則的模糊數(shù)字

圖2 感知條件形狀不規(guī)則的模糊數(shù)字

圖3 感知條件包含向下箭頭的模糊數(shù)字

1.2.2 實驗設計

采用2（觀測時間點：治療前、治療后）×3（前瞻記憶任務類型：基于時間、基于事件、基于活動）的被試內(nèi)實驗設計。

1.2.3 實驗程序

對被試進行為期4周的SSRIs治療，由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明中的一種藥物進行治療。于治療前后進行Y-BOCS 評定，采用前瞻記憶范式測量被試的前瞻記憶水平。

在完成“進行中任務”（on-going task）的過程中，被試需在特定情境或時間點執(zhí)行延遲意圖，即前瞻記憶任務，記錄并計算被試前瞻記憶任務正確率。進行中任務包含感知和語義兩種條件：語義條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的四字詞語是否為成語，如果是成語，就按“J”鍵，如果不是成語，就按“F”鍵；感知條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的模糊數(shù)字圖片是否為“0”，并按鍵反應。

前瞻記憶任務分為基于事件的前瞻記憶（event-based prospective memory，EPM）、基于時間的前瞻記憶（time-based prospective memory，TPM）和基于活動的前瞻記憶（activity-based prospective memory，APM）。EPM 任務要求當呈現(xiàn)的四字詞語包含動物的名稱或者數(shù)字下方出現(xiàn)白色箭頭時，按空格鍵反應；TPM 任務要求被試根據(jù)屏幕左下角呈現(xiàn)的標準時鐘在每整分鐘按空格鍵反應；APM 任務要求被試結(jié)束每節(jié)任務后都要按回車鍵退出，共4個試次。組合各條件進行中任務和各類型前瞻記憶任務，進行感知條件下EPM 任務（PE_EV）、語義條件下EPM 任務（SE_EV）、感知條件下TPM 任務（PE_TI）、語義條件下TPM 任務（SE_TI）和APM 任務。計算前瞻記憶任務的平均正確率。見圖4。

圖4 SE_EV、PE_EV及APM任務流程圖

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析。采用重復測量方差分析比較治療前后患者前瞻記憶任務正確率和Y-BOCS總評分；控制患者基線Y-BOCS總評分以及其他臨床變量（包括BDI 評分、S-AI 和T-AI 評分），采用皮爾遜相關(guān)分析考察患者基線前瞻記憶任務正確率與Y-BOCS 總評分減分率的相關(guān)性；在相關(guān)分析的基礎(chǔ)上，采用分層回歸進一步檢驗基線前瞻記憶任務正確率與Y-BOCS總評分減分率之間的關(guān)系，即在控制了可能對SSRIs 治療有影響的其他臨床變量后，再考察前瞻記憶是否對SSRIs 療效具有預測作用。第一步：將患者基線期Y-BOCS總評分、BDI評分、S-AI和T-AI分量表評分作為第一層變量納入回歸方程；第二步：將患者三類前瞻記憶任務的基線正確率作為第二層變量納入回歸方程，第二層的納入采取向前回歸方法，根據(jù)兩層之間△R2，判斷前瞻記憶預測效應有無統(tǒng)計學意義。檢驗標準為雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料和臨床資料

30例強迫癥患者中，男性20例，女性10例；年齡（25.93±7.47）歲；受教育年限（12.74±3.47）年；IQ（104.44±16.98）分；BDI 評分（14.22±10.29）分；S-AI評分（44.35±12.95）分；T-AI評分（51.95±11.78）分。

2.2 患者前瞻記憶任務表現(xiàn)及Y-BOCS總評分

觀測時間點對前瞻記憶任務正確率的主效應顯著［F（1，29）=10.648，P=0.003，η2=0.269］；同時，前瞻記憶任務類型與觀測時間點交互作用顯著［F（2，58）=5.054，P=0.009，η2=0.148］。簡單效應分析顯示，觀測時間點簡單主效應在EPM 和TPM任務中顯著：在EPM 任務中，治療后的正確率高于治療前［F（1，29）=9.022，P=0.005］；在TPM 任務中，治療后的正確率高于治療前［F（1，29）=9.063，P=0.005］；而在APM 任務中，治療前后正確率差異無統(tǒng)計學意義［F（1，29）=0.139，P=0.712］。觀測時間點對Y-BOCS 總評分的主效應顯著［F（1，29）=4.984，P=0.033，η2=0.147］，接受SSRIs治療4周后，強迫癥患者Y-BOCS 總評分低于治療前，減分率為（7.31±19.89）%。治療前后患者前瞻記憶任務正確率和Y-BOCS總評分見表1。

表1 患者前瞻記憶任務正確率及Y-BOCS總評分比較（±s）

表1 患者前瞻記憶任務正確率及Y-BOCS總評分比較（±s）

注：EPM，基于事件的前瞻記憶；TPM，基于時間的前瞻記憶；APM，基于活動的前瞻記憶；Y-BOCS，耶魯布朗強迫癥狀量表

時 間正確率EPM 0.78±0.21 0.88±0.11治療前治療后TPM 0.81±0.17 0.91±0.11 APM 0.98±0.08 0.97±0.09 Y-BOCS總評分（分）27.07±4.63 24.87±5.93

2.3 基線前瞻記憶與癥狀變化的相關(guān)性

基線TPM 任務正確率（r=0.252，P=0.214）和APM任務正確率（r=0.060，P=0.772）與Y-BOCS總評分減分率的相關(guān)性均無統(tǒng)計學意義，基線EMP 任務正確率與Y-BOCS總評分減分率呈正相關(guān)（r=0.478，P=0.014）。

2.4 基線前瞻記憶對癥狀變化的預測

第一層模型效應無統(tǒng)計學意義［F（4，25）=1.748，P=0.171］，鑒于相關(guān)分析結(jié)果中，僅基線EMP 任務正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān)，第二層模型僅納入EMP，而排除TPM（P=0.677）和APM（P=0.730），模型效應顯著［F（5，24）=3.161，P=0.025］。納入EMP 后，模型對療效預測的效應有統(tǒng)計學意義（△R2=0.179，P=0.014）。基線EMP任務正確率可正向預測SSRIs療效（β=0.441，P=0.014）。見表2。

表2 SSRIs治療效果分層回歸模型

3 討 論

本研究表明，強迫癥患者EMP 表現(xiàn)是對SSRIs治療反應的一個有效預測指標，患者EPM 表現(xiàn)越好，提示藥物療效越好，其缺損程度能預測SSRIs 對強迫癥的療效。本研究中，經(jīng)過4 周的SSRIs 治療后，強迫癥患者EPM和TPM任務正確率高于治療前，而Y-BOCS 總評分低于治療前，說明采取的SSRIs治療是有效的，且有助于改善患者的前瞻記憶功能，與既往研究結(jié)果一致，即前瞻記憶缺損是由部分腦區(qū)5-HT 損壞所致［6-8］。此外，控制患者基線Y-BOCS 總評分、BDI、S-AI 和T-AI 評分后，基線EPM 任務正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān)（r=0.478，P=0.014），說明基線前瞻記憶水平與SSRIs 療效有關(guān)，尤其是EMP功能；進一步通過分層回歸分析建立預測SSRIs 療效的模型，顯示EPM 水平可正向預測SSRIs療效（β=0.441，P=0.014），說明患者的前瞻記憶能反映SSRIs治療效果，對療效具有預測作用，這與研究預期一致。

已有研究表明，前瞻記憶缺損的精神疾病患者存在兩個共同點：一是患者前額區(qū)大都有損傷；二是缺損多由前瞻性因素造成，即前瞻記憶缺損大多源于延遲意圖保持、檢索和執(zhí)行過程所涉及的因素，如轉(zhuǎn)換功能、監(jiān)控和反應抑制［14］。研究顯示，使用神經(jīng)影像學工具記錄患者治療前后各腦區(qū)激活模式，并考察其對帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明等SSRIs 藥物療效預測效果，前扣帶回和眶額葉皮層的激活模式是預測SSRIs 療效的有效指標，治療前腦區(qū)激活越少療效越好［15］。Takeda 等［16］運用近紅外光譜測量強迫癥患者在Stroop 任務中前額皮層的氧合血紅蛋白變化，結(jié)果顯示，對SSRIs 有反應的患者在Stroop 不一致任務和語言流暢性測試中前額皮層激活更少，而在Stroop 一致任務中，對SSRIs 有反應與無反應者差異無統(tǒng)計學意義，Stroop 不一致任務與一致任務的區(qū)別在于，前者涉及更多的反應抑制功能，提示反應抑制執(zhí)行功能對SSRIs 療效具有潛在預測作用。因此，前瞻記憶水平可能是通過反映強迫癥患者的前額皮層激活模式和反應抑制功能來預測SSRIs療效。

長期服用MDMA 會造成服用者5-HT 轉(zhuǎn)運體減少，并導致前瞻記憶缺損，且這種缺損是獨立于執(zhí)行功能和回溯性記憶影響的［2-5］，因此，前瞻記憶對SSRIs療效的預測可能是通過反映基線5-HT系統(tǒng)紊亂程度，進而預測個體對作用于5-HT 系統(tǒng)的SSRIs的反應。本研究探析了強迫癥患者前瞻記憶缺損程度作為SSRIs療效預測指標的潛在可能性，有助于加深對SSRIs 治療強迫癥機制的理解。本研究局限性在于：首先，目前并無能直接證明前瞻記憶水平與5-HT 關(guān)系的研究報道，需要更多研究考察5-HT 在前瞻記憶中的作用；其次，樣本量較小，未來的研究可擴大樣本量，增加研究結(jié)果的推廣性。